生理或心理壓力應激反應引起的血糖上升是人和動(dòng)物一種保守的適應性生理現象，它可以在機體遇到危險時(shí)調動(dòng)能量?jì)鋪?lái)進(jìn)行“逃跑或戰斗”。然而在現代人的生活中，長(cháng)期工作和生活壓力應激會(huì )導致焦慮等負性情緒發(fā)生，同時(shí)伴隨血糖的持續性升高，這成為了高血糖等代謝性疾病高發(fā)的重要的獨立風(fēng)險因素之一。焦慮等負性情緒與機體糖代謝異常之間的神經(jīng)關(guān)聯(lián)特征及其可能的新型調控機制目前不是非常清楚。 

　　大腦在調控機體外周器官組織的穩態(tài)（包括代謝、免疫、內分泌穩態(tài)等）中起著(zhù)決定性的作用。近年來(lái)該領(lǐng)域國際上的多項研究進(jìn)展更是進(jìn)一步從細胞、分子到神經(jīng)環(huán)路層面解析了神經(jīng)系統與機體多臟器相互調控的神經(jīng)機制，那么大腦協(xié)調壓力應激導致的情緒變化與血糖調動(dòng)的神經(jīng)環(huán)路機制是什么？ 

　　終紋床核（The bed nucleus of the stria terminalis, BNST）是邊緣系統一個(gè)小而細胞緊湊的核團，已有研究表明BNST參與應激反應的產(chǎn)生，以及神經(jīng)內分泌、自主神經(jīng)輸出的調節^1,2。下丘腦弓狀核（The Arcuate nucleus，ARC）與維持機體能量代謝平衡密切相關(guān)，且與BNST存在密集的投射關(guān)系，2016年研究發(fā)現刺鼠相關(guān)蛋白（The Agouti-related protein，AgRP）神經(jīng)元投射到BNST的環(huán)路可調節胰島素敏感性³；ARC^AgRP神經(jīng)元瘦素受體表達對維持血糖穩定具有重要作用⁴。然而B(niǎo)NST與ARC環(huán)路是否在調節壓力相關(guān)血糖改變中起作用尚不清楚。

　　圖一 論文上線(xiàn)截圖 

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111586

　　近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)“深圳先進(jìn)院”）王立平團隊在 Cell Reports 上發(fā)表題為“Divergent neurocircuitry dissociates two components of the stress response, glucose mobilization and anxiety-like behavior”的研究成果，揭示了aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+的環(huán)路分別通過(guò)投射到中縫隱核（The Raphe obscurus nucleus，ROb）和孤束核（The nucleus of solitary tract，NTS）協(xié)調血糖變化和焦慮樣行為輸出。

　　首先，研究人員利用光遺傳學(xué)實(shí)驗發(fā)現發(fā)現aBNST的GABA能神經(jīng)元激活能誘導小鼠血糖上升，并且通過(guò)逆行示蹤實(shí)驗發(fā)現aBNST的GABA能神經(jīng)元與ARC的GABA能神經(jīng)元存在單級投射。通過(guò)光遺傳學(xué)實(shí)驗發(fā)現aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環(huán)路激活在小鼠上可以誘導出焦慮樣行為并產(chǎn)生血糖升高現象，并且在去除腎上腺后現象依然存在；光遺傳抑制這條通路可逆轉束縛壓力應激造成的血糖上升，說(shuō)明aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環(huán)路在介導壓力相關(guān)血糖上升中起著(zhù)必要性作用。研究人員隨后進(jìn)一步通過(guò)順逆行神經(jīng)環(huán)路示蹤方法發(fā)現位于延髓的NTS和ROb與ARC存在環(huán)路連接，利用三級環(huán)路調控技術(shù)，發(fā)現NTS是aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環(huán)路激活產(chǎn)生焦慮樣行為的必要下游，而ROb則是產(chǎn)生血糖上升反應的必要下游。

　　圖二 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→ROb 和 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→NTS 分別介導壓力引起的血糖升高和焦慮樣行為產(chǎn)生 

　　該研究從神經(jīng)環(huán)路的連接解釋了壓力應激引起血糖上升的機制，揭示了大腦協(xié)調情緒行為輸出和維持機體穩態(tài)平衡可能存在的保守而通用的策略，為進(jìn)一步理解大腦作為機體功能調控的“司令官”角色提供證據。該研究成果也為理解臨床上代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的機制從整合生理學(xué)角度上提供了新思路，并為預防和治療精神疾病和代謝疾病共患病提供新靶點(diǎn)。

　　圖三 兩條平行環(huán)路分別介導壓力引起的焦慮樣行為和血糖上升現象 

　　深圳先進(jìn)院王立平研究員為該論文的通訊作者，博士后賈香蓮（目前在斯坦福大學(xué)做博士后研究）為第一作者，深圳先進(jìn)院為論文第一單位；該論文受到了廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗室、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計劃腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大科技專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金、深圳市科創(chuàng )委等項目的資助。

　　參考文獻 

　　[1] Lebow, M. A. & Chen, A. Overshadowed by the amygdala: the bed nucleus of the stria terminalis emerges as key to psychiatric disorders. Mol Psychiatry 21, 450-463, doi:10.1038/mp.2016.1 (2016).

　　[2] Crestani, C. C. et al. Mechanisms in the bed nucleus of the stria terminalis involved in control of autonomic and neuroendocrine functions: a review. Curr Neuropharmacol 11, 141-159, doi:10.2174/1570159X11311020002 (2013).

　　[3] Ruud, J., Steculorum, S. M. & Bruning, J. C. Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism. Nat Commun 8, 15259, doi:10.1038/ncomms15259 (2017).

　　[4] Xu, J. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature 556, 505-509, doi:10.1038/s41586-018-0049-7 (2018).