近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊在Nature communications 雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity”的文章，揭示了慢性低劑量尼古丁通過(guò)激活NAD+補救途徑，改善能量代謝以及延緩全身性衰老的作用機制，為拓展尼古丁的應用以及為抗衰老提供新的靶點(diǎn)和新方法^[1]

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　　學(xué)者對尼古丁的研究已久，尼古丁廣泛存在于各種植物中，是煙草中的主要成分。尼古丁成癮及其對生活質(zhì)量和公共衛生系統的影響日益重要。一般吸煙攝入的尼古丁濃度很高，會(huì )經(jīng)過(guò)鼻腔直達大腦，與受體結合引起下游信號通路激活，長(cháng)期會(huì )引起成癮。本實(shí)驗采用飲水的方式，且尼古丁濃度極低，這種飲水攝入尼古丁的方式，延緩了在胃里的吸收的同時(shí)加快了在肝中的代謝。團隊發(fā)現，尼古丁似乎有積極的神經(jīng)保護作用和消極的神經(jīng)毒性作用。通常認為，尼古丁通過(guò)激活煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）及下游信號通路產(chǎn)生保護作用^[2,3]。然而，衰老和神經(jīng)退行性病變的患者基底前腦和皮質(zhì)中觀(guān)察到尼古丁結合位點(diǎn)的丟失，腦組織顯示多巴胺能區域的nAChRs缺失^[4,5]。李翔團隊發(fā)現慢性低劑量尼古丁具有不依賴(lài)nAChRs激活的延緩衰老的作用，全面系統性的闡明了低劑量尼古丁改善衰老組織能量代謝和認知功能，延緩衰老的分子機制和生物學(xué)作用。

　　抗衰老研究是全球性的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作為體內最重要的輔基，參與細胞增殖和分化，能量代謝，DNA修復，表觀(guān)遺傳修飾，炎癥以及晝夜節律等重要生理活動(dòng)。體內NAD+水平隨年齡的增長(cháng)而逐漸耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相關(guān)疾病的重要標志。李翔團隊的研究發(fā)現，隨著(zhù)年齡的增加，NAD+補救途徑限速酶：煙酰胺磷酸核糖轉移酶NAMPT的活性逐漸下降，而NAMPT的活性依賴(lài)于SIRT1對其去乙酰化程度。同樣，隨著(zhù)年齡增加SIRT1對NAMPT的結合減弱，NAMPT的乙酰化水平逐漸升高。科研人員發(fā)現，小鼠通過(guò)自由飲水的方式長(cháng)期攝入低劑量的尼古丁，發(fā)現尼古丁能夠促進(jìn)SIRT1與NAMPT的相互作用，降低NAMPT的乙酰化水平，增強NAMPT的活性，并改善衰老組織能量代謝，增加β-NMN和NAD+含量（圖1a-d）。通過(guò)F18-FDG小動(dòng)物PET成像以及使用海馬能量測定儀檢測發(fā)現尼古丁逆轉衰老小鼠各組織葡萄糖高代謝的情況（圖1f）。研究人員還發(fā)現，尼古丁能夠促進(jìn)衰老小鼠神經(jīng)發(fā)生，緩解焦慮情緒以及改善學(xué)習記憶功能（圖2a-d）。另外，慢性低劑量尼古丁能夠抵抗各組織氧化應激情況和保護端粒長(cháng)度（圖3a-e）。

圖1.尼古丁激活衰老組織NAD+生物合成以及改善衰老阻止葡萄糖高代謝情況

圖2.尼古丁促進(jìn)神經(jīng)生成和緩解焦慮情緒改善學(xué)習記憶功能

圖3.尼古丁緩解各組織氧化應激水平和保護衰老細胞端粒長(cháng)度

　　深圳先進(jìn)院李翔團隊的助理研究員楊靚為論文第一作者，李翔研究員為論文通訊作者。李楠研究員、詹陽(yáng)研究員、楊永峰研究員、管敏研究員等人參與了本項研究工作。論文還得到了樊建平教授、王玉田教授、葉克強教授、徐富強教授、Helmut Otto Kettenmann教授等人的寶貴建議和幫助，并獲得深圳市科技計劃，深圳市生物醫學(xué)病毒載體重點(diǎn)實(shí)驗室，中科院腦聯(lián)結與調控重點(diǎn)實(shí)驗室，廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗室等項目的資助。

參考文獻 

　　1. Yang, L. et al. Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity. Nature Communications 14, 900, doi:10.1038/s41467-023-36543-8 (2023).

　　2. Dajas-Bailador, F. A., Lima, P. A. & Wonnacott, S. The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca(2+) dependent mechanism. Neuropharmacology 39, 2799-2807, doi:10.1016/s0028-3908(00)00127-1 (2000).

　　3. Utsuki, T. et al. Nicotine lowers the secretion of the Alzheimer's amyloid beta-protein precursor that contains amyloid beta-peptide in rat. Journal of Alzheimer's disease : JAD 4, 405-415, doi:10.3233/jad-2002-4507 (2002).

　　4. Lange, K. W., Wells, F. R., Jenner, P. & Marsden, C. D. Altered muscarinic and nicotinic receptor densities in cortical and subcortical brain regions in Parkinson's disease. Journal of neurochemistry 60, 197-203, doi:10.1111/j.1471-4159.1993.tb05838.x (1993).

　　5. Picciotto, M. R. et al. Abnormal avoidance learning in mice lacking functional high-affinity nicotine receptor in the brain. Nature 374, 65-67, doi:10.1038/374065a0 (1995).