4月20日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知及腦疾病研究所楊帆團隊在神經(jīng)科學(xué)著(zhù)名刊物Neuron雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“Bidirectional Control of Parathyroid Hormone and Bone Mass by Subfornical Organ (大腦穹窿下器官雙向調節甲狀旁腺素分泌及骨量)”的研究論文，詳細描述了小鼠的中樞神經(jīng)系統穹窿下器官（subfornical organ, SFO）感受外周甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH），并通過(guò)下丘腦室旁核（paraventricular nucleus, PVN）以及交感神經(jīng)反饋調節外周PTH變化進(jìn)而干預骨代謝的機制。深圳先進(jìn)院楊帆研究員，深圳理工大學(xué)（籌）呂維加教授為共同通訊作者，張路博士與劉念博士為論文的共同第一作者。
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骨骼是人體的重要器官，其功能包括支撐、保護、運動(dòng)和內分泌代謝等，近年來(lái)研究表明大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )對骨本體感覺(jué)、骨代謝的神經(jīng)調節、骨的內分泌調節均發(fā)揮著(zhù)極其重要的調控作用，但背后的生物學(xué)機制尚不完全清楚。楊帆研究團隊的前期研究已經(jīng)發(fā)現大腦的中樞神經(jīng)環(huán)路可以直接調節外周交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而來(lái)干預外周骨骼代謝和功能(Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)。大腦作為機體的最高神經(jīng)中樞也可以通過(guò)精確調控內分泌激素來(lái)對骨代謝重塑產(chǎn)生重要的調節作用。甲狀旁腺激素（PTH）是機體至關(guān)重要的鈣磷代謝調節激素，對骨的形成和吸收過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵調控作用。在魚(yú)類(lèi)等海洋動(dòng)物，PTH多肽在中樞神經(jīng)系統表達；在人類(lèi)和其它哺乳動(dòng)物PTH主要由外周甲狀旁腺分泌來(lái)維持鈣磷平衡；然而迄今為止，中樞神經(jīng)系統如何感受并調控PTH分泌，進(jìn)而影響骨代謝重塑進(jìn)程的生物學(xué)機制尚不清楚。
為了深入研究中樞神經(jīng)通過(guò)甲狀旁腺調節骨代謝的過(guò)程，楊帆團隊首先對甲狀旁腺與中樞神經(jīng)系統的解剖學(xué)及功能性連接做出了深入解析。團隊首先通過(guò)解剖以及神經(jīng)環(huán)路逆向示蹤技術(shù)發(fā)現外周甲狀旁腺與中樞神經(jīng)系統的中間網(wǎng)狀核(intermediate reticular nucleus, IRt)，室旁核（PVN）以及穹窿下器官（SFO）存在神經(jīng)連接。外周注射用生物素標記的PTH，通過(guò)在大腦中對生物素進(jìn)行染色可以發(fā)現外周注射的PTH可與SFO腦區結合。進(jìn)一步通過(guò)腦片電生理及在體鈣熒光實(shí)驗發(fā)現，外周來(lái)源的PTH可以激活SFO神經(jīng)元的活動(dòng)，這一功能由SFO神經(jīng)元所表達的PTH受體介導完成。通過(guò)CRISPR-Cas9技術(shù)敲低SFO中的PTH受體表達可發(fā)現小鼠外周PTH水平降低，對外源鈣刺激的響應改變，松質(zhì)骨結構發(fā)生改變。進(jìn)一步對SFO的神經(jīng)元解析中發(fā)現，PTH受體在SFO中的GABA能 (gamma-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸)及Glut能(glutamate, 谷氨酸) 神經(jīng)元中都有表達。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活SFO中的GABA能及Glut能神經(jīng)元分別造成外周PTH降低/升高以及外周骨密度的減少/增加。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活SFO下游的PVN腦區可以使PTH升高，而激活SFO中GABA能神經(jīng)元到PVN的投射環(huán)路則可以抑制外周PTH水平，同時(shí)使外周骨松質(zhì)密度降低。最后，研究還發(fā)現甲狀旁腺內交感神經(jīng)末梢缺失可以導致外周PTH水平降低，并對血液中鈣刺激響應發(fā)生改變。
綜上所述，這一研究揭示了中樞SFO腦區感知外周PTH，分別通過(guò)GABA能及Glut能神經(jīng)元以及交感神經(jīng)對PTH水平進(jìn)行調節，并進(jìn)一步調節骨代謝的神經(jīng)機制。該機制的發(fā)現首次揭示了大腦-甲狀旁腺-骨軸在維持骨代謝穩態(tài)中的關(guān)鍵作用，進(jìn)一步完善了大腦-內分泌-骨骼系統互作調控的學(xué)術(shù)理論體系，也拓展了精準調控中樞神經(jīng)干預內分泌激素水平的新技術(shù)和方法手段，為我們深入理解機體維持骨穩態(tài)的機理提供了新的研究思路。
楊帆團隊聚焦于中樞神經(jīng)調控骨代謝的機制研究，前期團隊成員解析了慢性壓力應激引發(fā)焦慮及骨丟失的神經(jīng)機制 (Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)、光遺傳學(xué)調控甲狀旁腺素分泌干預骨丟失(Nature Communications. 2022)；目前最新的大腦調控甲狀旁腺素的Neuron文章是基于前期研究繼續深入探索“中樞神經(jīng)系統調控骨代謝”領(lǐng)域的又一重要成果。
該項目獲得科技創(chuàng )新基金，國家自然基金，中國科學(xué)院，廣東省及深圳市地方項目的支持。
穹窿下器官（SFO）感受外周甲狀旁腺激素（PTH）進(jìn)而通過(guò)下丘腦室旁核（PVN）及交感神經(jīng)系統調控PTH及骨代謝
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