6月10日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院甘海云課題組在Nature Communications（自然通訊）發(fā)表了題為Impaired histone inheritance promotes tumor progression的文章，該研究發(fā)現(xiàn)破壞親代組蛋白傳遞可導(dǎo)致腫瘤表觀遺傳譜改變，促進腫瘤進化，最終促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

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　　惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的致死性疾病，腫瘤的耐藥性和緩解后的復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤難治的重要原因。既往研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤在治療前和治療后其復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞基因組并無差異，然而腫瘤的表型卻產(chǎn)生了巨大變化，進一步的研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳在這些復(fù)發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個重要組成因素主要負(fù)責(zé)調(diào)控基因的時空表達(dá)，他們的精準(zhǔn)的跨細(xì)胞遺傳保證了細(xì)胞的特征。表觀遺傳的異常與很多疾病，包括腫瘤的發(fā)生相關(guān)。  

　　在染色質(zhì)復(fù)制的過程中，親代組蛋白被復(fù)制體分開，而攜帶表觀信息的組蛋白H3-H4四聚體不會分開，并可以被MCM2-POLA1軸或POLE3/4回收到新合成的DNA鏈上，這使得染色質(zhì)狀態(tài)得以在子細(xì)胞中維持。研究團隊和其他實驗室的既往研究發(fā)現(xiàn)破壞MCM2與組蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或敲除POLE3可以導(dǎo)致小鼠胚胎干細(xì)胞和酵母的親代組蛋白傳遞失常，但其在腫瘤細(xì)胞中是否發(fā)揮相似的功能尚不清楚，組蛋白的遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中角色也尚不為人所知。  

　　為了深入探討組蛋白遺傳在腫瘤進展中的作用，甘海云團隊在人類乳腺癌細(xì)胞中通過突變MCM2與組蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或敲除POLE3成功構(gòu)建了組蛋白遺傳受損的腫瘤細(xì)胞模型，并發(fā)現(xiàn)破壞腫瘤細(xì)胞的組蛋白遺傳后，腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳譜發(fā)生了劇烈的改變（圖1）。   

　　其中H3K27me3的分布變化最為劇烈，H3K27me3是兼性異染色質(zhì)的標(biāo)志，主要負(fù)責(zé)抑制基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白遺傳失衡后，H3K27me3在基因啟動子處出現(xiàn)了嚴(yán)重的丟失，其丟失造成大量基因的去抑制，其中包括上皮細(xì)胞增殖、分化以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等大量與腫瘤進展相關(guān)的基因，進而導(dǎo)致了這些通路的異常激活（圖2）。  

　　研究團隊將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細(xì)胞原位植入小鼠乳腺，發(fā)現(xiàn)其生長顯著增快，侵襲性增強，小鼠肺轉(zhuǎn)移明顯增多（圖3）。進一步的單細(xì)胞測序揭示了組蛋白遺傳受損的細(xì)胞在植入體內(nèi)后出現(xiàn)了兩個新的亞群，這兩個亞群是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速增殖和侵襲性增強的主要因素。隨后的譜系追蹤結(jié)果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細(xì)胞更容易獲得適應(yīng)性優(yōu)勢從而形成優(yōu)勢克隆，這些新出現(xiàn)的具有優(yōu)勢的克隆促進了腫瘤細(xì)胞的進化（圖4）。   

　　該研究首次直接證明了破壞組蛋白遺傳可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表型發(fā)生改變。更重要的是，為腫瘤表觀遺傳的理解提供了一種新的思路。組蛋白遺傳被破壞后，子代細(xì)胞不能完全繼承親代細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄記憶模式，從而造成腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的多樣性，從而為腫瘤的進化提供驅(qū)動力。該機制的發(fā)現(xiàn)也為針對表觀遺傳的腫瘤治療提供了新的理論依據(jù)。   

　　中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院甘海云研究員為論文的唯一通訊作者。助理研究員田聰聰、周嘉琦、博士生李欣然為論文的共同第一作者。該工作獲得了國家合成生物學(xué)重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金重大項目，中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項，國家自然科學(xué)基金面上項目、青年項目、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項目的支持。

圖1. 組蛋白遺傳受損導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳譜劇烈改變

圖2. 破壞組蛋白遺傳重構(gòu)H3K27me3分布，并導(dǎo)致腫瘤進展相關(guān)基因的去抑制

圖3. 組蛋白遺傳受損促進乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

圖4. 組蛋白遺傳受損促進腫瘤進化

圖5. 組蛋白遺傳受損通過重構(gòu)H3K27me3的分布促進腫瘤進化