近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所鐘超研究員與中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究員共同通訊在國際知名學術期刊Chemical Society Reviews在線發(fā)表題為“Rational design of functional amyloid fibrillar assemblies”的綜述，并被選為封面文章于7月17日在線發(fā)表。文章綜合了合成生物學改造和結構調控兩方面的內容，詳細總結了功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計策略，并對未來如何將人工智能融入其設計過程進行了展望。深圳先進院副研究員王新宇和有機所副研究員張勝男為共同第一作者，深圳先進院博士后張繼聰和碩士研究生王瑤敏也為本文的撰寫提供了大力支持。

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　　淀粉樣蛋白在1854年被德國科學家Rudolf Virchow在大腦切片中首次發(fā)現，在很長一段時間，其被認為與阿爾茲海默癥、帕金森癥等神經退行性疾病相關。直到近30年來，研究人員在細菌、真菌、植物、昆蟲乃至哺乳動物當中發(fā)現了參與水下粘合、信號傳導、病毒感染和記憶存儲等過程的“功能性淀粉樣蛋白”。 

　　功能性淀粉樣蛋白在自然界中廣泛存在，可多級自組裝成不同尺寸的材料，具備可編程的功能活性、超強的穩(wěn)定性（可以抵抗酶解和高溫）和優(yōu)異的機械性能（韌如絲、強如鋼），并且通過不同的技術方案可以實現其組裝的精準調控。 

　　合成生物技術的發(fā)展（例如轉錄、群體感應、震蕩線路或邏輯門線路），為功能性淀粉樣蛋白纖維的分泌和組裝提供了時空分辨的調控手段。將物理/化學相互作用和合成生物工具相結合，開發(fā)出的新型功能淀粉樣蛋白材料，已經被用于污水凈化、牙釉質修復、組織工程、病毒去除、半人工光合、超聲成像、生物治療等各類實際應用領域（圖1）。 

　　自淀粉樣蛋白發(fā)現以來，對其精細結構的探索從未停止。其基本結構是垂直于纖維軸的β折疊結構，并且擁有4.7 ？的徑向衍射和10 ？的赤道衍射。直到2005年才確定了淀粉樣蛋白纖維（Sup35）第一個原子分辨率的結構，而后隨著冷凍電鏡和固態(tài)核磁的發(fā)展，越來越多淀粉樣蛋白纖維的精細結構被清晰的鑒定了出來（圖2）。對原子級別結構的理解也為淀粉樣蛋白纖維的理性設計提出了原子級別的調控方案。 

　　正是由于合成生物學和結構生物學的發(fā)展，功能性淀粉樣蛋白纖維的設計出現了新的趨勢。本綜述從工程設計角度和結構解析兩方面對功能性淀粉樣蛋白的設計和應用進行了深入探討。首先介紹了功能性淀粉樣蛋白的基本結構構型，并展示了兩種典型代表：來自人類的RIRK3和來自細菌的CsgA。緊接著概述了設計功能性淀粉樣蛋白的兩種基本策略：(1)通過模塊化設計或雜化策略引入新的功能；(2)利用基因線路動態(tài)調控活體淀粉樣蛋白纖維的自組裝。合成生物學策略在淀粉樣蛋白設計中的應用促進了具有不同嵌入活性的功能性淀粉樣蛋白纖維組裝體的發(fā)展，可用于體外和體內的眾多應用。然而，目前功能性原纖維的設計原則主要集中在初級蛋白序列上，而忽略了淀粉樣原纖維在原子水平上的三維結構。因此，本文進一步探討了結構解析技術的突破對淀粉樣蛋白纖維的結構多態(tài)性的揭示，并闡明了不同因子對淀粉樣蛋白組裝和解組裝的調控途徑和機制。原子級別的結構知識將極大的助力淀粉樣蛋白纖維的結構設計，多樣化生物功能的開發(fā)和性質的調控。此外，AI技術的發(fā)展使得智能設計具備特定性質和功能的淀粉樣蛋白組裝體成為可能。 

　　整合AI技術、結構調控和合成生物學，功能性淀粉樣蛋白的智能設計將被廣泛用于解決環(huán)境、生物醫(yī)學和生物電子器件等領域的挑戰(zhàn)（圖3）。 

　　本工作獲得了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃項目、深圳市重點實驗室和深圳合成生物學創(chuàng)新研究院等項目的支持。

　　圖1：功能性淀粉樣蛋白在環(huán)境、能源及生物醫(yī)學領域的應用

　　圖2：不可逆淀粉樣原纖維和可逆淀粉樣原纖維的結構多態(tài)性

　　圖3：功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計策略與展望