人類食用鹽有很悠久的歷史，從食鹽中攝取的鈉離子和氯離子在體內(nèi)扮演著重要的角色；其中氯離子作為細(xì)胞內(nèi)外最大量的陰離子，發(fā)揮著多種重要的生理功能，如維持細(xì)胞內(nèi)外的電中性等。氯離子的跨膜轉(zhuǎn)運由多種氯離子轉(zhuǎn)運蛋白家族介導(dǎo)，包括氯離子通道（chloride channel，ClC）、配體門控γ-氨基丁酸和甘氨酸受體、囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體、陽離子- Clˉ轉(zhuǎn)運體、Clˉ/HCO3ˉ交換體、LRRC8蛋白相關(guān)的體積調(diào)節(jié)陰離子通道等。這些家族成員的氯離子轉(zhuǎn)運蛋白功能一旦發(fā)生異常便會導(dǎo)致相應(yīng)的疾病，如ClC-1功能異常會導(dǎo)致肌強直、ClC-2功能異常會導(dǎo)致腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥和醛固酮增多癥、ClC-7功能異常會導(dǎo)致骨骼石化癥等。由于氯離子轉(zhuǎn)運蛋白家族間有著極強的結(jié)構(gòu)或功能類似性，只針對一個氯離子轉(zhuǎn)運蛋白作為藥物靶點來設(shè)計特異性藥物的難度不言而喻。  

　　那么，在利用特異性藥物治療由相應(yīng)轉(zhuǎn)運蛋白功能異常引發(fā)的疾病時，如何才能消除或盡可能減少特異性藥物脫靶所帶來的副作用？  

　　2020年，美國斯坦福大學(xué)Anna Koster等研究者通過檢測甲氯滅酸的一系列衍生物與ClC-2的結(jié)合強度，最終得到與ClC-2特異性結(jié)合的衍生物AK-42；其結(jié)合ClC-2的強度（IC50 = 17 ± 1 nM）是ClC-1（與ClC-2結(jié)構(gòu)最為相似）1000倍以上。為進(jìn)一步探究AK-42是如何特異性結(jié)合ClC-2并抑制其氯離子轉(zhuǎn)運功能，研究團隊通過冷凍電鏡確定了apo態(tài)的ClC-2和ClC-2/AK-42復(fù)合物的高分辨率原子結(jié)構(gòu)，基于結(jié)構(gòu)通過分子動力學(xué)模擬確定參與復(fù)合物結(jié)合界面的關(guān)鍵氨基酸殘基，利用點突變和膜片鉗技術(shù)進(jìn)一步驗證關(guān)鍵氨基酸殘基，最終提出特異性抑制劑AK-42堵塞ClC-2機制（如圖）。該研究為后續(xù)特異性藥物設(shè)計提供新思路。  

　　深圳先進(jìn)院助理研究員馬濤、南方科技大學(xué)博士生王雷、深圳先進(jìn)院助理研究員柴安平為論文的并列第一作者；深理工藥學(xué)院講席教授Horst Vogel、深理工生命健康學(xué)院講席教授王玉田、南方科技大學(xué)教授王大平、南方科技大學(xué)助理教授閆凱歌、深圳先進(jìn)院副研究員張華威為論文共同通訊作者。  

AK-42直接堵塞氯離子通道ClC-2的模型