近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所于寅副研究員、陳飛副研究員聯(lián)合華南理工大學(xué)葉健文副教授在學(xué)術(shù)期刊Bioactive Materials上發(fā)表題為Engineering the next generation of theranostic biomaterials with synthetic biology的綜述。文章討論了如何利用合成生物學(xué)工具克服傳統(tǒng)生物材料構(gòu)建方法的局限，回顧了近年來(lái)合成生物學(xué)賦能的生物材料在疾病診斷和治療上的應(yīng)用，并對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展可能面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)做出概述。文章旨在向生物材料領(lǐng)域研究同行介紹合成生物學(xué)方法，促進(jìn)相關(guān)學(xué)科在交叉領(lǐng)域的交流與合作。深圳先進(jìn)院研究助理王象為第一作者，深圳先進(jìn)院于寅副研究員、陳飛副研究員和華南理工大學(xué)副教授葉健文為文章共同通訊作者，深圳先進(jìn)院研究助理羅怡萱和梁倩怡也參與了本文的撰寫(xiě)。
生物材料幾經(jīng)更迭，已由最初惰性、靜態(tài)材料發(fā)展為可與人體微環(huán)境互作的動(dòng)態(tài)活性材料。而其應(yīng)用領(lǐng)域也不再僅限于最初的再生醫(yī)學(xué)，被廣泛用于各類疾病的診斷、治療和模型建立。隨之而來(lái)的是對(duì)生物材料所提出的新的需求，比如：更高的材料復(fù)雜性、精準(zhǔn)度、多功能化，以及快速的研發(fā)和生產(chǎn)周期等。傳統(tǒng)生物材料的制造受限于化學(xué)和物理方法，難以實(shí)現(xiàn)較為復(fù)雜的診療功能。而合成生物學(xué)致力于構(gòu)建人工生物系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)特定功能，能為生物材料設(shè)計(jì)提供新的視角。
合成生物學(xué)的發(fā)展已進(jìn)入其第三個(gè)十年，大量的方法已被建立去構(gòu)建不同層次的生物體系（生物分子、單細(xì)胞、多細(xì)胞體系等），用以解決包括疾病診療在內(nèi)的多個(gè)領(lǐng)域的問(wèn)題。這些功能可通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的生物體系（細(xì)胞、非細(xì)胞體系）進(jìn)行改造，又或是從頭設(shè)計(jì)而實(shí)現(xiàn)。文章以細(xì)胞體系的改造為例，簡(jiǎn)述了如何通過(guò)底盤的選擇、基因線路的設(shè)計(jì)以及基因線路的導(dǎo)入，實(shí)現(xiàn)功能細(xì)胞的構(gòu)建。
合成生物學(xué)相比傳統(tǒng)化學(xué)、物理方法制備生物材料具有多方面的優(yōu)勢(shì)，如：1）實(shí)現(xiàn)更高效、經(jīng)濟(jì)的生物材料生產(chǎn)；2）創(chuàng)新材料分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；3）構(gòu)建多種模式的雜化活材料；4）增加自組裝活材料的復(fù)雜性和可控性。文章基于材料成分和組裝特點(diǎn)，闡述了合成生物學(xué)賦能的生物材料在疾病診斷和治療方面的應(yīng)用。診療材料被分為三類，即：1）非活體材料，不含有完整活細(xì)胞，如細(xì)胞來(lái)源的大分子以及基因激活的仿生支架；2）雜化活材料，由工程化改造細(xì)胞和非細(xì)胞成分形成，如某些含有診療細(xì)胞的生物電子器件；3）自組裝活材料，該類材料由細(xì)胞及細(xì)胞來(lái)源成分通過(guò)自組裝形成，如生物被膜和多細(xì)胞組織。
傳統(tǒng)的生物材料依賴于天然的細(xì)胞來(lái)源組分（如：核酸、多肽、透明質(zhì)酸、脫細(xì)胞基質(zhì)），以單一或組合的形式進(jìn)行應(yīng)用。合成生物學(xué)方法給予研究者更高的自由度，對(duì)這些非活體材料進(jìn)行理性改造或從頭設(shè)計(jì)，賦予材料新的特性和功能。例如：設(shè)計(jì)融合了自組裝功能域和治療功能域的自組裝多肽，用于構(gòu)建仿生支架促進(jìn)組織修復(fù)和再生；或是通過(guò)對(duì)細(xì)胞的改造實(shí)現(xiàn)對(duì)脫細(xì)胞基質(zhì)組分的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)脫細(xì)胞基質(zhì)的機(jī)械性能或提高治療效果。另外，合成生物學(xué)提供了一系列基因工程改造工具，可以結(jié)合以往的組織支架設(shè)計(jì)和制造方法，實(shí)現(xiàn)支架所介導(dǎo)的反向細(xì)胞基因改造，發(fā)揮分子工具和支架的協(xié)同作用。
近年來(lái)，刺激響應(yīng)型生物材料的研發(fā)得到了廣泛關(guān)注。這些材料可以響應(yīng)環(huán)境中特定的生化（如：pH、酶、氧化還原劑）或物理（如：光、超聲、電磁）信號(hào)并對(duì)材料本身性質(zhì)等做出改變。區(qū)別于化學(xué)基團(tuán)修飾的經(jīng)典方法，雜化活材料將非生物器件（如：無(wú)機(jī)納米顆粒、天然高分子材料、電子器件）與細(xì)胞相結(jié)合，希望利用細(xì)胞自身的響應(yīng)性以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜功能。基于對(duì)細(xì)胞“輸入-處理-輸出”的工作框架的設(shè)計(jì)，可為細(xì)胞提供更為靈活多樣的刺激響應(yīng)模式，從而豐富雜化活材料種類，創(chuàng)新細(xì)胞和材料的工作策略。各類形式的雜化活材料在疾病診斷和治療方面已有諸多應(yīng)用，例如：便攜式微生物傳感器用于快速體外診斷，具有無(wú)線傳輸功能的生物電子器件用于腸道健康監(jiān)測(cè)，基于閉環(huán)式基因線路的細(xì)胞裝置用于自動(dòng)給藥，以及上轉(zhuǎn)換材料所增強(qiáng)的細(xì)菌癌癥療法。文章指出雜化活材料的功能不僅僅依賴于功能細(xì)胞本身的作用，更強(qiáng)調(diào)細(xì)胞和非細(xì)胞器件之間的協(xié)同互作。非細(xì)胞器件所能提供的功能遠(yuǎn)不止細(xì)胞保護(hù)和維持，還在于為細(xì)胞輸入、輸出端信號(hào)進(jìn)行增強(qiáng)、轉(zhuǎn)換和傳輸。
細(xì)菌生物被膜為一類具有代表性的自組裝活材料，由細(xì)菌及其產(chǎn)生的胞外基質(zhì)構(gòu)成。合成生物學(xué)通過(guò)對(duì)生物被膜中淀粉樣蛋白纖維的改造、或者是基于對(duì)細(xì)菌響應(yīng)性的改造，為生物被膜找到了新的用途。診療方面，例如：利用益生菌腸道定植的特性，通過(guò)生物被膜和功能蛋白的融合，實(shí)現(xiàn)在腸道的功能蛋白展示，可用于特定藥物的遞送或致病微生物的預(yù)防。另外，自組裝活材料可看作多細(xì)胞集體，而合成生物學(xué)不僅可以提供個(gè)體層面的改造，還可以通過(guò)定義個(gè)體單元間的對(duì)話實(shí)現(xiàn)集體層面的改造。合成生物學(xué)建立了一系列用于控制或重構(gòu)“細(xì)胞-細(xì)胞”、“細(xì)胞-環(huán)境”通訊的工具。這些新的工具或許可以用于增加人工組織的復(fù)雜性，為自下而上的組織工程方法拓寬思路。
本綜述探討了合成生物學(xué)如何賦能生物材料以及下一代診療生物材料可能為疾病診斷和治療帶來(lái)的革命性變革。文章最后指出，跨學(xué)科合作不僅意味著設(shè)計(jì)思路和構(gòu)建方法的拓展，同時(shí)也對(duì)各方面的參與者提出了諸多挑戰(zhàn)。例如，隨著診療材料的數(shù)量的不斷增加，以及形式的多樣化，一個(gè)重要的問(wèn)題是如何明確定義不同的材料類型，建立全面的生物安全和倫理評(píng)估框架，以及規(guī)范研發(fā)、審批和生產(chǎn)中的各個(gè)流程。盡管在本文中提到的許多研究仍處于早期概念設(shè)計(jì)階段，但研究人員可以展望未來(lái)，思考如何借助各領(lǐng)域已有的設(shè)備和方法，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制和生產(chǎn)的放大。
此外，合成生物學(xué)方法的引入也為傳統(tǒng)的生物材料學(xué)科帶來(lái)了新的視角和解決方案。例如，在新的跨學(xué)科背景下，“細(xì)胞-材料”互作的研究可能會(huì)有新的思考角度。
這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（82372403, 32322003）、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院科研基金（DWKF20190010, JCHZ20200005）、廣東省自然科學(xué)基金（2020A1515111079）、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（202201010695）的支持。
圖一：利用合成生物學(xué)構(gòu)建指定功能示意圖
圖二：通過(guò)基因線路構(gòu)建細(xì)胞功能示意圖
圖三：非活體材料在診療方面的應(yīng)用實(shí)例
圖四：雜化活材料的構(gòu)成及非細(xì)胞器件對(duì)功能細(xì)胞的多方面提高作用
圖五：雜化活材料在診療方面的應(yīng)用實(shí)例
圖六：細(xì)菌生物被膜在診療方面的應(yīng)用實(shí)例
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