近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永團(tuán)隊(duì)與中國(guó)藥科大學(xué)吳筱星團(tuán)隊(duì)合作，報(bào)道了一系列苯氧芳基吡啶酮作為高選擇性BET BD2抑制劑用于AML的治療。相關(guān)成果以“Discovery of Novel Phenoxyaryl Pyridones as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with High Selectivity for the Second Bromodomain (BD2) to Potentially Treat Acute Myeloid Leukemia”為題發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是團(tuán)隊(duì)在報(bào)導(dǎo)BET BD2選擇性抑制劑XY153（J. Med. Chem. 2022, 65, 5760–5799）后在該領(lǐng)域上取得的又一進(jìn)展。

　　目前，已有許多pan-BET抑制劑被開(kāi)發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而第一代pan-BET抑制劑在臨床上表現(xiàn)出胃腸道毒性和血小板減少等劑量限制性毒性（DLT）。最新研究表明，第二代BD2選擇性BET抑制劑與泛BET抑制劑相比具有安全性改善的優(yōu)勢(shì)。艾伯維公司開(kāi)發(fā)的第二代BD2高選擇性BET抑制劑ABBV-744的毒性低于泛BET抑制劑，并且在臨床前體內(nèi)模型中表現(xiàn)出穩(wěn)定的藥效。ABBV-744已進(jìn)入臨床試驗(yàn)用于治療AML和骨髓纖維化。然而，有專(zhuān)利披露ABBV-744以低微摩爾濃度(hERG IC50 = 3.1 M)抑制hERG鉀離子通道，有潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，找到具有高BD2選擇性和更高安全性的BET抑制劑具有重要意義。

　　本研究以ABBV-744為原型，采用開(kāi)環(huán)策略降低平面芳香性，通過(guò)深入的構(gòu)效關(guān)系討論，最終獲得了更高BD2選擇性的BET抑制劑23。23對(duì)BRD4 BD2表現(xiàn)出強(qiáng)結(jié)合活性，IC50達(dá)到2.9 nM，BD2選擇性倍數(shù)為2583倍，并且具有更低的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（hERG IC50 > 30  M）。作者通過(guò)X-ray晶體學(xué)技術(shù)解析了相關(guān)化合物與BRD4 BD1/BRD2 BD2的共晶結(jié)構(gòu)，闡明了優(yōu)選化合物具有高BD2活性和選擇性的結(jié)構(gòu)機(jī)理。同時(shí)，化合物23表現(xiàn)出優(yōu)異的抗MV4-11細(xì)胞系的殖活性及體內(nèi)抗腫瘤效果。本研究為設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)BET BD2選擇性小分子抑制劑提供了良好的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)針對(duì)急性髓性白血病及骨髓纖維化的藥物提供了新的候選分子。

　　吳筱星課題組博士研究生江文華，侯強(qiáng)強(qiáng)及許永課題組碩士研究生徐鴻瑞為本論文的共同第一作者，吳筱星教授和許永研究員為通訊作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

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BET BD2選擇性抑制劑的理性設(shè)計(jì)