北京時間1月12日晚，深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院教授、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所癌癥免疫研究中心趙佳偉聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院教授Vijay Sankaran團隊通過群體遺傳學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險因素，并揭示了轉(zhuǎn)錄延伸在其中的重要作用機制，相關(guān)成果發(fā)表在《細胞》雜志上。
血液腫瘤是一類常見的惡性腫瘤，與其他實體惡性腫瘤不同，髓系血液惡性腫瘤幾乎常見于各個年齡段，具有明顯的可遺傳性。盡管近幾十年對血液惡性腫瘤發(fā)生的體細胞驅(qū)動突變（Somatic Driver Mutation）的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)致病機理已經(jīng)有了較完整的研究，我們對可遺傳的胚系突變（Germline Mutation）在血液腫瘤發(fā)生中的作用理解仍非常有限。
作為群體遺傳學(xué)的重要研究手段，全基因組相關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Study, GWAS）在識別和尋找可遺傳性胚系突變的致病作用中具有不可忽視的意義。例如，胎兒向成人血紅蛋白素表達轉(zhuǎn)換的重要調(diào)控因子BCL11A的發(fā)現(xiàn)就要歸功于全基因組相關(guān)聯(lián)研究技術(shù)。然而，全基因組相關(guān)聯(lián)研究技術(shù)在某些方面上卻具有天然的劣勢。這種劣勢主要表現(xiàn)在GWAS技術(shù)高度依賴于基因組測序技術(shù)以及大量樣本，然而過去的幾十年內(nèi)全基因組測序的高額費用使得GWAS技術(shù)僅僅只能應(yīng)用于以微陣列技術(shù)為主體的發(fā)生頻率超過5%的常見突變體。從孟德爾經(jīng)典遺傳學(xué)以及宏觀進化中可知，有害突變體的發(fā)生頻率通常非常低，而常見突變體的外顯率（Penetrance）通常比較低，因此通過GWAS的方法找到的常見突變體對惡性腫瘤形成的實際意義在遺傳學(xué)和癌癥生物學(xué)中一直存在爭議。
然而，隨著全基因組測序技術(shù)日趨成熟，測序的費用也有了顯著的下降，越來越多的全基因組測序數(shù)據(jù)的釋放使得群體遺傳學(xué)進入了一個新紀(jì)元，即我們可以通過全基因組測序找到的罕見突變體來進行罕見突變體相關(guān)聯(lián)研究（Rare Variant Association Study, RVAS）。通過RVAS找到的髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險因素（CTR9突變體）相比傳統(tǒng)GWAS找到的風(fēng)險因素致病可能性具有顯著的提高（1000% v.s. 25%）。
CTR9是PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體的重要支架蛋白，在結(jié)構(gòu)上具有粘合PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體其余亞基CDC73，PAF1，LEO1，WDR61的重要作用，而PAF1復(fù)合體通常被認為在RNA聚合酶進行轉(zhuǎn)錄延展時具有重大作用。在后續(xù)的研究中，趙佳偉發(fā)現(xiàn)當(dāng)且僅當(dāng)CTR9部分缺失時，人長期和短期造血干細胞具有顯著性的擴增，且擴增的造血干細胞是具備干細胞功能的。從機制上，當(dāng)CTR9部分缺失時，一部分PAF1復(fù)合體亞基將完全解離成為游離的蛋白質(zhì)，在這部分游離的蛋白質(zhì)中，CDC73和PAF1可以通過MLLT3加入另一個蛋白質(zhì)復(fù)合體，超級延展復(fù)合體（Super Elongation Complex, SEC）。加入了CDC73和PAF1的SEC可以特異性地提升與造血干細胞自我更新相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子即其他相關(guān)蛋白質(zhì)的mRNA延展效率，從而提高造血干細胞的擴增。
該研究展現(xiàn)了群體遺傳學(xué)，特別是全基因組相關(guān)聯(lián)研究在復(fù)雜疾病致病機理中的巨大作用，為家族性髓系惡性血液腫瘤發(fā)生的機理提供了新思路。同時，此項研究揭示了以往尚未被解釋的PAF1復(fù)合體亞基與SEC的潛在關(guān)聯(lián)性。鑒于SEC在多種血液腫瘤發(fā)生中具有不可或缺的作用，以PAF1復(fù)合體亞基與SEC結(jié)合的蛋白為靶點可能會成為某些類型的髓系白血病藥物發(fā)展的新思路。
趙佳偉教授、Liam Cato博士為本文共同第一作者，趙佳偉教授、Vijay Sankaran教授為本文共同通訊作者。
圖1 突變體/單堿基多樣性隨著發(fā)生頻率的下降造成更高的外顯率。當(dāng)?shù)任换蝾l率小于0.005且概率比例（odds ratio）大于5時，該突變體基本遵循孟德爾遺傳，而常見單堿基多樣性（發(fā)生頻率大于0.05）通常難以產(chǎn)生較大的概率比例，只有在捕捉到罕見單堿基多樣性時該等位基因才可能會對目標(biāo)性狀具有有較大影響。
圖2 相對于常見單堿基多樣性的GWAS（CVAS），罕見單堿基多樣性（RVAS）的概率比例顯著提高，其造成的外顯率比例也顯著上升
圖3 部分CTR9的缺失使得一部分PAF1復(fù)合體被拆解，釋放出的部分亞基，如PAF1和CDC73被超級延展復(fù)合體募集，從而增強與造血干細胞穩(wěn)態(tài)與自我更新有關(guān)的基因如MECOM, GFI1B, LMO2等的轉(zhuǎn)錄延展，從而調(diào)高這部分基因的表達，導(dǎo)致造血干細胞擴增的后果。而CTR9/PAF1復(fù)合體作為一類管家基因?qū)τ诩毎拇婊钍遣豢苫蛉钡模虼?/font>CTR9完全缺失的造血干細胞無法長期維持穩(wěn)態(tài)。
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