近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章，成功地解析了VGLL1/TEAD4復(fù)合物調(diào)控人類na？ve多能干細胞來源的滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。

　　人類胎盤主要由囊胚期的滋養(yǎng)外胚層發(fā)育而成。滋養(yǎng)外胚層的異常發(fā)育分化將導(dǎo)致胚胎著床失敗或者胎盤功能障礙，繼而引發(fā)嚴(yán)重的妊娠疾病，增加胎兒的流產(chǎn)率和死亡率。因此，探索滋養(yǎng)外胚層譜系調(diào)控機制對于胚胎早期發(fā)育領(lǐng)域至關(guān)重要。

　　本項研究首先基于團隊前期開發(fā)的4CL na？ve人多能干細胞(PSCs)培養(yǎng)體系成功分化得到了滋養(yǎng)外胚層樣細胞（TELCs）和滋養(yǎng)外胚層干細胞（TSCs），并且發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄輔因子VGLL1是TELCs分化和TSCs維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在TELCs和TSCs中，敲除VGLL1導(dǎo)致細胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的表達下調(diào)，影響了細胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉(zhuǎn)錄因子TEAD4相互作用，通過增加靶位點處H3K27ac水平影響細胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的染色質(zhì)開放性。這與之前研究中TEAD4在癌細胞中促進組蛋白乙酰化的作用是一致的。與na？ve PSCs相比，TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展，招募VGLL1是細胞命運決定的關(guān)鍵步驟。

　　此外，研究團隊通過探索不同因子與TEAD4之間的潛在功能關(guān)系發(fā)現(xiàn)，除YAP和WWTR1之外，VGLL1作為TEAD4的強輔因子，為保護人類TE的正常發(fā)育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復(fù)合物與GATA3和TFAP2C協(xié)同作用，是滋養(yǎng)外胚層調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。值得注意的是，VGLL1在靈長類滋養(yǎng)外胚層中高表達，但在小鼠中幾乎不表達，這也表明了早期滋養(yǎng)外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。

　　綜上，該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復(fù)合物是人滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的核心調(diào)節(jié)因子，為人類滋養(yǎng)外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問題提供了新的研究視角。

　　吉林大學(xué)碩士生楊月麗和中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生賈雯淇為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李文娟副研究員，Md. Abdul Mazid副研究員與Miguel A. Esteban研究員為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國家自然科學(xué)基金，廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金，廣東省科技計劃項目，廣州市科學(xué)技術(shù)基金，中國科學(xué)院國際人才計劃（CAS-PIFI），外國青年人才計劃等資助。

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VGLL1/TEAD4復(fù)合物調(diào)控人滋養(yǎng)外胚層譜系的示意圖