近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)/羅爽課題組通過(guò)鈀催化的七元環(huán)腙衍生物與溴（氯）化芐進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)映選擇性地合成了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。相關(guān)研究成果以“Inherently Chiral 9-Benzylidene-9H-tribenzo[a,c,e][7]annulene: Enantioselective Synthesis and Application as a Ligand Platform”為題發(fā)表在Chem Catalysis上。
手性是很大比例分子的基本幾何特性，手性分子廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥和功能材料。造成分子具有手性的因素通常包括手性中心、手性軸和手性平面等分子局部的結(jié)構(gòu)特征，也有像螺旋結(jié)構(gòu)這樣的分子整體結(jié)構(gòu)特征。德國(guó)化學(xué)家B？hmer在深入研究杯[4]芳烴的手性現(xiàn)象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。“固有手性”用于描述除上述常見(jiàn)手性因素以外的另一種分子整體的結(jié)構(gòu)特征，即具有一定剛性的曲面分子。除了杯[4]芳香烴之外，固有手性還存在于一些直觀上無(wú)手性的中等大小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。例如，四鄰亞苯是一個(gè)由四個(gè)鄰位連接的苯環(huán)組成的八元多芳烴，具有獨(dú)特的鞍狀構(gòu)象，其異構(gòu)體之間具有極高的轉(zhuǎn)化能壘（ G約80千卡/摩爾）（圖1）。
在過(guò)去的幾十年里，人們對(duì)中心手性、軸向手性、平面手性和螺旋手性的研究非常深入，取得了許多優(yōu)異的成果。但是，人們對(duì)固有手性分子的手性特征，不對(duì)稱(chēng)合成研究，以及它們?cè)谏锘钚约肮鈱W(xué)材料等方面的應(yīng)用卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。這是因?yàn)楣逃惺中?/span>中環(huán)分子的非平面但穩(wěn)定的構(gòu)象通常被忽略，它們被常常視為非手性的平面分子；或者即使認(rèn)為它們具有非平面的構(gòu)象，也認(rèn)為這些構(gòu)象是動(dòng)態(tài)的，不穩(wěn)定的。朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)在成功實(shí)現(xiàn)兩類(lèi)氮雜八元環(huán)固有手性化合物的不對(duì)稱(chēng)合成以后，再次實(shí)現(xiàn)了對(duì)更具挑戰(zhàn)性的全碳七元環(huán)，即固有手性三苯并輪烯衍生物的不對(duì)稱(chēng)合成。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)鈀催化的七元環(huán)腙衍生物為卡賓前體與芐基溴進(jìn)行反應(yīng)，在溫和的條件下，高產(chǎn)率、優(yōu)異對(duì)映選擇性地合成了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。密度泛函理論計(jì)算揭示了在這一過(guò)程中決定立體化學(xué)的步驟是通過(guò)卡賓遷移插入和 -氫消除形成外環(huán)雙鍵，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)的 -氫消除來(lái)控制產(chǎn)物的手性。這種只通過(guò) -氫消除而產(chǎn)生手性的例子非常罕見(jiàn)(圖2)。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)從其中一個(gè)固有手性產(chǎn)物衍生出的手性膦配體1在不對(duì)稱(chēng)的Tsuji-Trost反應(yīng)和1,4-加成反應(yīng)中表現(xiàn)出卓越的催化性能，表明固有手性的三苯并輪烯衍生物是設(shè)計(jì)新手性配體和催化劑的優(yōu)秀骨架(圖3)。再次證明了長(zhǎng)期被忽視的固有手性可以在不對(duì)稱(chēng)合成乃至更多的領(lǐng)域大有可為。
綜上，朱強(qiáng)/羅爽課題組實(shí)現(xiàn)了對(duì)三苯并輪烯衍生物的首次催化和高度對(duì)映選擇性合成。在溫和條件下，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。從這一剛性和固有手性的結(jié)構(gòu)衍生出的手性膦配體1被證明是一類(lèi)優(yōu)秀的手性配體。密度泛函理論（DFT）計(jì)算確認(rèn)了反應(yīng)機(jī)制，同時(shí)也闡明了觀察到的對(duì)映選擇性的起源。
該論文的第一作者是2021級(jí)博士研究生王希龍，通訊作者是朱強(qiáng)研究員和羅宇博士。羅爽研究員為該論文的DFT計(jì)算部分提供了支持，2019級(jí)碩士王潮琴對(duì)該課題做了初始探索。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣西自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
圖1. 不對(duì)稱(chēng)合成八元、七元環(huán)固有手性骨架進(jìn)展
圖2. 鈀催化不對(duì)稱(chēng)合成三苯并輪烯衍生物
圖3.三苯并輪烯衍生物作為手性配體的應(yīng)用
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