近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室（LMB）劉永宏團隊在海洋來源抗骨質(zhì)疏松藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得重要進展。團隊從紅樹林根和根際土壤來源的兩株青霉真菌中分別篩選發(fā)現(xiàn)了可作為抗骨質(zhì)疏松藥物先導(dǎo)化合物的坦桑瓦酸和雌誘素類衍生物并闡明作用機制，成果分別發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）和《歐洲藥物化學(xué)雜志》（European Journal of Medicinal Chemistry）上。

　　骨質(zhì)疏松癥是一種全身性代謝性骨病，由于骨吸收超過骨形成而導(dǎo)致骨量減少和髓腔擴張，表現(xiàn)為骨脆性增加和骨折風(fēng)險提高。隨著人口老齡化速度的加快，骨質(zhì)疏松癥已成為中國乃至全球的重大公共衛(wèi)生問題。目前，地諾單抗和唑來膦酸是骨質(zhì)疏松癥治療的代表性藥物，能有效抑制破骨細胞分化，但都伴隨著嚴(yán)重的副作用。因此，尋找新型抗骨質(zhì)疏松藥物先導(dǎo)物至關(guān)重要。紅樹林處于具有高鹽、低氧、強紫外輻射和頻繁的潮汐特點的海陸潮間帶。在特殊的生態(tài)環(huán)境下，紅樹林共附生和底泥來源微生物可產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎和具有獨特生物活性的代謝產(chǎn)物，是藥物先導(dǎo)化合物的重要來源。

　　團隊運用HPLC-DAD和GNPS分子網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，從湛江沿海紅樹林的根部來源內(nèi)生真菌Penicillium steckii SCSIO 41025中定向分離鑒定坦桑瓦酸（Tanzawaic acid）衍生物40個，含22個新化合物。其中新化合物penicisteck acid F顯著抑制NF- B熒光素酶活性和破骨細胞的生成。機制研究表明，penicisteck acid F降低了RANKL誘導(dǎo)的I B 降解、NF- B p65核轉(zhuǎn)位、NFATc1的激活和核轉(zhuǎn)位以及相關(guān)mRNA的表達。通過細胞熱轉(zhuǎn)移實驗、表面等離子共振以及基因敲除實驗證明，NF- B p65是penicisteck acid F抗骨質(zhì)疏松的潛在作用靶標(biāo)。動物實驗證明penicisteck acid F可顯著減輕去卵巢小鼠的骨質(zhì)疏松癥。藥代動力學(xué)實驗表明坦桑瓦酸類藥物先導(dǎo)化合物具有較好的成藥性。成果以“Identifying marine-derived tanzawaic acid derivatives as novel inhibitors against osteoclastogenesis and osteoporosis via down-regulation of NF- B and NFATc1 activation”為題發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上，博士后陳春梅為論文第一作者，研究員劉永宏、研究員周雪峰和廣西師范大學(xué)副教授譚艷輝為共同通訊作者。

　　團隊從紅樹林根際土壤來源青霉真菌SCSIO 41410中分離鑒定了13個結(jié)構(gòu)新穎的雌誘素（sirenin）衍生物，其中eupenicisirenin C顯著抑制NF- B熒光素酶活性和破骨細胞的生成。進一步研究表明，eupenicisirenin C對cGAS-STING信號通路具有抑制作用，對RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞分化具有顯著的抑制作用。在潑尼松龍誘導(dǎo)的斑馬魚骨質(zhì)疏松癥模型中，eupenicisirenin C顯示出顯著的治療潛力，其作用機制與調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)受體相互作用相關(guān)通路相關(guān)。成果以“Discovery of a novel anti-osteoporotic agent from marine fungus-derived structurally diverse sirenins”為題發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry上，博士生蔡健為論文第一作者，研究員周雪峰、山東省科學(xué)院生物研究所研究員靳夢和廣西師范大學(xué)副教授譚艷輝為共同通訊作者。

　　以上研究基于海洋微生物天然產(chǎn)物和藥理學(xué)的深度合作，為治療骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病提供了兩種具有應(yīng)用前景的海洋來源新穎抗骨質(zhì)疏松藥物先導(dǎo)化合物。成果申請了相關(guān)專利。以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金項目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣東省特支計劃團隊項目和國家資助博士后研究人員計劃等資助。

圖1 Penicisteck acid F通過降低RANKL誘導(dǎo)的I B 降解、NF- B p65核轉(zhuǎn)位、NFATc1的激活和核轉(zhuǎn)位以及相關(guān)mRNA的表達抑制骨質(zhì)疏松癥

圖2 Eupenicisirenin C通過上調(diào)細胞外基質(zhì)中骨鈣化相關(guān)基因表達改善斑馬魚骨質(zhì)疏松

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01748 

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010358