近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所劉永宏、周雪峰團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)唐斕團(tuán)隊(duì)在海洋藥物靶向治療腎臟疾病研究中獲得重要進(jìn)展，相關(guān)成果“A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization” 在線發(fā)表在中國科技期刊卓越行動計劃領(lǐng)軍期刊《藥學(xué)學(xué)報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）（IF14.5）上，研究員周雪峰和南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授唐斕、教授涂盈鋒為本文共同通訊作者。

海洋蘊(yùn)藏著豐富的生物資源，海洋生物活性物質(zhì)不僅包含具有藥用潛力的天然產(chǎn)物，還包括廣泛用于輕工、食品和醫(yī)療等行業(yè)的生物功能材料。海洋多糖在藥物載體，特別是靶向藥物遞送中的優(yōu)勢越來越明顯。

合作團(tuán)隊(duì)多年來從海洋微生物中篩選發(fā)現(xiàn)了一系列具有腎癌腎病治療潛力的粉蝶霉素糖苷類新穎藥物先導(dǎo)化合物（J Org Chem?2019 ，84 ，12626；J Med Chem?2019 ，?62 ，7058；J Med Chem?2021 ，?64 ，9943），特別是粉蝶霉素糖苷S14在治療急性腎損傷中顯示了良好的開發(fā)前景（Theranostics?2022 ，?12 ，7158）。然而，由于靶向氧化應(yīng)激的機(jī)制尚不清晰，且由于生物利用度原因，藥物在腎臟分布不足，限制了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病的新藥研發(fā)。

團(tuán)隊(duì)前期通過化學(xué)基因組學(xué)等手段，發(fā)現(xiàn)過氧化還原酶1（PRDX1）是調(diào)節(jié)受損腎臟氧化應(yīng)激中的關(guān)鍵靶標(biāo)。本研究進(jìn)一步揭示了S14通過與PRDX1的Cys83結(jié)合增加過氧化物酶活性，并通過增加PRDX1核轉(zhuǎn)位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路來抑制氧自由基產(chǎn)生，從而在急性腎損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。

基于藥物先導(dǎo)物的藥代動力學(xué)和ADME/T成藥特性分析，設(shè)計一種靶向腎臟受損部位的藥物遞送系統(tǒng)是腎臟疾病精準(zhǔn)治療的有效策略。本研究對海洋甲殼類動物來源的殼聚糖進(jìn)行絲氨酸修飾和改造，構(gòu)建了一種pH敏感的靶向腎臟損傷分子 (KIM-1)的自組裝結(jié)構(gòu)的聚合物膠體，包裹具有疏水鏈的粉蝶霉素糖苷S14，“精準(zhǔn)投遞”到腎臟受損部位，并在酸性的溶酶體環(huán)境中“定點(diǎn)釋放”。該系統(tǒng)通過延長S14的血漿半衰期、改善藥-時曲線、增加藥物腎臟分布，減緩經(jīng)藥物代謝酶UGTs的生物轉(zhuǎn)化，顯著改善了S14的ADME和藥代動力學(xué)性質(zhì)，優(yōu)化了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病先導(dǎo)藥物的成藥性。

綜上，本研究利用修飾改造的海洋多糖大分子，構(gòu)建海洋微生物來源藥物小分子的靶向遞送系統(tǒng)，闡明這個“高內(nèi)涵”的海洋藥物靶向治療腎臟疾病的新機(jī)制并優(yōu)化成藥性，從而為腎臟疾病治療提出新策略和特有的海洋智慧。

本研究依托中國科學(xué)院海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省海洋藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家藥監(jiān)局藥物代謝研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣東菜恩醫(yī)藥研究院有限公司等平臺，得到了廣東特支計劃?“海洋藥物研究開發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”、國家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)研發(fā)計劃等項(xiàng)目資助。

相關(guān)論文信息：Ping Yu^? ，Tanwei Gu^? ，Yueyang Rao ，Weimin Liang ，Xi Zhang ，Huanguo Jiang ，Jindi Lu ，Jianglian She ，Jianmin Guo ，Wei Yang ，Yonghong Liu ，Yingfeng Tu* ，Lan Tang* ，Xuefeng Zhou*. A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization. 2024. doi:10.1016/j.apsb.2024.03.005.

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