新冠病毒具有較強的免疫逃逸能力，小分子藥物是抗擊新冠感染的選擇之一。來瑞特韋片(Leritrelvir，研究代號：RAY1216)是國內(nèi)首款無需聯(lián)用利托那韋靶向新冠病毒主要蛋白酶（Main protease，Mpro）的小分子化學(xué)藥物，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院合作對該藥物抗病毒機制、抗病毒活性及藥代性質(zhì)進行多角度、全方位研究，揭示其多方面亮點。研究成果以“Preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 Mpro?inhibitorRAY1216with improved pharmacokinetics compared to nirmatrelvir”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Nature Microbiology（《自然-微生物學(xué)》）。
研究揭示RAY1216在體內(nèi)外的抗病毒實驗中表現(xiàn)出與輝瑞奈瑪特韋（Nirmatrelvir (PF-07321332)相當(dāng)水平的抗病毒藥效。RAY1216對SARS-CoV-2多種變異株均顯示出良好的抗病毒活性，半數(shù)效應(yīng)劑量（EC50）均處于納摩爾級別，能夠有效抑制多種新冠變異株在Vero E6細胞中的增殖復(fù)制，顯著降低病毒滴度水平。在K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，來瑞特韋的治療不僅有效地提高感染小鼠的生存保護率，也顯著降低了其肺部病毒載量，減緩了由病毒感染導(dǎo)致的體重減輕，改善了感染肺損傷病理變化的表征。研究還利用復(fù)制子方法驗證了RAY1216對于目前對PF-07321332強耐藥的主蛋白酶突變體L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用（EC50=233±4 nM）。
研究團隊還在大鼠和小鼠模型上進行了來瑞特韋的藥代動力學(xué)測試，在口服灌注或注射且不聯(lián)用利托納韋的情況下，實驗結(jié)果證明RAY1216具有優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性質(zhì)。RAY1216在體內(nèi)的藥物血漿暴露量高于對照藥物PF-07321332，體內(nèi)清除率低，代謝半衰期長，其優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)為其在臨床上的單藥使用提供了有力的科學(xué)證據(jù)。
研究在原子結(jié)構(gòu)和化學(xué)動力學(xué)上明確了RAY1216抑制主蛋白酶的機制。團隊通過酶活抑制動力學(xué)分析測得RAY1216對SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制常數(shù)（Ki）為8.4 納摩爾，藥物在靶點的停留時間至少為104分鐘，遠長于輝瑞PF-07321332的9分鐘。研究解析了RAY1216-主蛋白酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，確證了RAY1216的酮酰胺彈頭以共價方式結(jié)合在主蛋白酶催化位點145位的半胱氨酸上。相對于輝瑞PF-07321332，RAY1216與主蛋白酶的相互作用更多，抑制復(fù)合物更加穩(wěn)定，使得其靶點停留時間更長，抑制更徹底。這些數(shù)據(jù)充分解釋了RAY1216的抗病毒功能。
建立在以上臨床前的研究數(shù)據(jù)，RAY1216完成了1-3期臨床試驗，在2023年3月獲批以單藥來瑞特韋片（商品名：樂睿靈）上市用于新冠感染的治療。
論文通訊作者是廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病全國重點實驗室、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、廣州實驗室鐘南山院士和楊子峰教授，中國科學(xué)院廣州健康院熊曉犁研究員等。廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司、中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）陳小新博士，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院與中國科學(xué)院廣州健康院聯(lián)合培養(yǎng)碩士生黃曉東、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院馬欽海副研究員，美國麻省BioKin公司Petr Kuzmi?博士為論文的第一作者。研究獲得廣州實驗室陳新文研究員與陳繼征研究員團隊，中國科學(xué)院廣州健康院劉勁松研究員與許永研究員團隊等大力合作支持。該研究成果得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項目的資助。研究的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)在上海光源BL19U1和BL10U2線站獲得，線站為蛋白晶體衍射數(shù)據(jù)的收集提供了大力的支持 。
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來瑞特韋的作用機制、抗病毒效果及藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)
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