免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）為癌癥治療帶來(lái)了革命性的變化，但由于腫瘤免疫抑制微環(huán)境中T細(xì)胞浸潤(rùn)不足、耗竭和失活，ICB療法僅對(duì)部分患者有效。臨床上，ICB療法需要高頻次、大劑量給藥，存在免疫響應(yīng)率低和脫靶效應(yīng)等缺陷，嚴(yán)重限制了其臨床適用性。因此，構(gòu)建一種安全、高效的新型生物活性精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)，持續(xù)克服PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制、促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤活性仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)院技術(shù)研究院蔡林濤研究員團(tuán)隊(duì)和南昌大學(xué)陳廷濤研究員課題組合作在Cell 旗下知名刊物Cell Reports上線發(fā)表了題為“T cell cascade regulation initiating systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics”的研究成果。該研究介紹了一種納米工程益生菌“活藥物工廠”，它能夠在體內(nèi)持續(xù)生物合成anti-PD-1抗體以緩解T細(xì)胞免疫抑制，同時(shí)能腫瘤微環(huán)境響應(yīng)釋放IL-12激動(dòng)劑，有效促進(jìn)T細(xì)胞的活化、增殖和浸潤(rùn)，從而為免疫檢查點(diǎn)阻斷提供了充足的免疫靶點(diǎn)（激活閾值），并通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的“松剎車＋踩油門(mén)”實(shí)現(xiàn)其對(duì)腫瘤微環(huán)境的免疫級(jí)聯(lián)調(diào)控與精準(zhǔn)高效治療。

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原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114086

研究發(fā)現(xiàn)，納米工程益生菌通過(guò)IL-12納米激動(dòng)劑顯著促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖和活化，并激活足夠的效應(yīng)T細(xì)胞靶點(diǎn)以增強(qiáng)anti-PD-1抗體介導(dǎo)的ICB治療。然而，這一策略觸發(fā)了一系列緩解和激活分子事件，這些事件能夠重新激活耗竭的T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)全身性抗腫瘤應(yīng)答。更重要的是，IL-12介導(dǎo)的T細(xì)胞活化和增殖觸發(fā)IFN-γ分泌，進(jìn)而上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)。針對(duì)這一矛盾問(wèn)題，工程益生菌通過(guò)生物合成anti-PD-1顯著減少了PD-1暴露，從而阻止上調(diào)的PD-L1通過(guò)與PD-1/PD-L1結(jié)合而發(fā)揮抑制活性，因此IL-12與anti-PD-1級(jí)聯(lián)調(diào)控機(jī)制成功克服了實(shí)體瘤免疫逃逸與免疫抑制效應(yīng)。

此外，與商業(yè)化抗體相比，腫瘤靶向和定植的納米工程益生菌可顯著增加anti-PD-1 和 IL-12 的腫瘤局部積累，以高出 3 倍的根治率顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)和原位轉(zhuǎn)移。單細(xì)胞質(zhì)譜流式（CyTOF）分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，anti-PD-1/IL-12 能有效降低T細(xì)胞的PD-1暴露和CD25的表達(dá)級(jí)聯(lián)促進(jìn)T 細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤活性，并以效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞依賴的方式根除了免疫難治型腫瘤。納米工程益生菌“活藥工廠”通過(guò)對(duì) T 細(xì)胞級(jí)聯(lián)調(diào)控恢復(fù)和激活了全身抗腫瘤免疫，并深入解析了免疫檢查點(diǎn)封閉和細(xì)胞因子激活的免疫級(jí)聯(lián)調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)效應(yīng)T細(xì)胞從耗竭向免疫激活的范式轉(zhuǎn)變。綜上，這種基于生物“活藥工廠”的靶向免疫治療策略有效解決了ICB治療的免疫響應(yīng)率低、持續(xù)性差等關(guān)鍵科學(xué)難題，在未來(lái)腫瘤生物免疫治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用潛力。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔡林濤研究員、潘宏副研究員、鄭明彬研究員與南昌大學(xué)陳廷濤研究員為論文通訊作者，廖健洪博士為論文第一作者，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為論文第一單位。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市科技計(jì)劃與深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)等多個(gè)項(xiàng)目的大力支持與幫助。

納米工程益生菌“活藥工廠”的免疫級(jí)聯(lián)調(diào)控機(jī)制及其抗腫瘤治療研究示意圖