近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員團(tuán)隊(duì)在Nature旗下國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Acta Pharmacologica Sinica發(fā)表題為“Discovery and pharmacological characterization of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as RORγ inverse agonists against prostate cancer”的研究論文，報(bào)道了針對(duì)新靶點(diǎn)RORγ的新骨架反向激動(dòng)劑及其抗前列腺癌活性和作用機(jī)制。

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是男性發(fā)病率和致死率都極高的惡性腫瘤，雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。AR基因擴(kuò)增、突變和剪切體表達(dá)等使得前列腺癌治療面臨耐藥難題。如何開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)并發(fā)展候選藥物克服臨床耐藥是該領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)（Nature Medicine，2016）核受體RORγ是調(diào)控AR表達(dá)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，可作為前列腺癌治療新靶標(biāo)，靶向RORγ可為臨床耐藥治療提供新的策略。

本研究大體分為三部分，首先采用熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（Thermal Shift assay，TSA）篩選獲得苗頭化合物，隨后結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)和藥物化學(xué)中的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，采用TSA和Luciferase（熒光素酶）報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)等方法評(píng)估化合物在RORγ上的活性，隨后開(kāi)展了抗前列腺癌的活性及機(jī)制研究。

通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和生物活性評(píng)價(jià)，該團(tuán)隊(duì)獲得了兩個(gè)高活性、高選擇性的具有1,2,3,4-四氫喹啉母核結(jié)構(gòu)的新穎RORγ反向激動(dòng)劑XY039和XY077。XY039（IC50?= 550?nM,?ΔTm?= 8.1 °C）和XY077（IC50?= 4?nM,?ΔTm?= 10.2 °C）均可顯著抑制RORγ的轉(zhuǎn)錄活性，增強(qiáng)RORγ-LBD的熱穩(wěn)定性，對(duì)RORγ表現(xiàn)出優(yōu)秀的選擇性。在體外，XY039和XY077可有效抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，阻止前列腺癌細(xì)胞的遷移和誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR和AR調(diào)控的下游基因的表達(dá)。在22Rv1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠異種移植前列腺癌模型中，XY039和XY077可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

該研究進(jìn)一步闡明了RORγ可通過(guò)調(diào)控AR信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步表明了RORγ是前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。該研究也為前列腺癌及其耐藥治療提供了一類有前景的候選藥物。同時(shí)，該研究也為后續(xù)RORγ反向激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)提供了重要借鑒。

許永課題組吳錫山副研究員、博士生羅小雨為該論文的第一作者，張巖副研究員、許永研究員、吳錫山副研究員為共同通訊作者。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院STS項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目，廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室基金，中國(guó)博士后科學(xué)基金，廣東省博士后專項(xiàng)基金的支持。

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研究發(fā)現(xiàn)靶向RORγ的抗前列腺癌候選藥物