中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院研究團隊揭示了分選轉運蛋白SNX25通過(guò)氧化還原依賴(lài)的方式調控內涵體GPCR-G蛋白信號轉導的分子機制。相關(guān)研究以“Redox-Modulated SNX25 as a Novel Regulator of GPCR-G Protein Signaling from Endosomes”為題在線(xiàn)發(fā)表于氧化還原領(lǐng)域權威期刊Redox Biology.

最近十幾年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，GPCR與G蛋白偶聯(lián)的信號轉導不僅可以發(fā)生在細胞質(zhì)膜上，也可以發(fā)生在細胞內的內涵體上。內涵體上GPCR-G信號轉導與癌癥、骨骼發(fā)育、神經(jīng)興奮和糖尿病等生理和病理過(guò)程密切相關(guān)。RGS蛋白(G蛋白信號轉導調節因子)能激活Gα亞基的GTP水解酶活性，促進(jìn)Gα亞基的失活，從而終止G蛋白信號轉導。 RGS蛋白對質(zhì)膜上GPCR-G蛋白信號轉導的調控作用被廣泛報道。但內涵體上GPCR-G蛋白信號轉導的調控機制，尤其是內涵體上G蛋白信號終止的分子機制，仍有待進(jìn)一步研究。

研究團隊利用免疫沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)和熒光共定位等實(shí)驗方法，發(fā)現SNX25的PX結構域能結合一些經(jīng)典的RGS蛋白，包括RGS2、RGS4、RGS8和RGS17。通過(guò)結構生物學(xué)和細胞生物學(xué)實(shí)驗，研究團隊發(fā)現SNX25與RGS蛋白的相互作用主要依賴(lài)SNX25-PX結構域中C566與RGS蛋白N端半胱氨酸形成的分子間二硫鍵，且該相互作用受氧化還原的調控。通過(guò)熒光共定位實(shí)驗，團隊進(jìn)一步發(fā)現PXA和PXC結構域可以介導SNX25靶向內涵體。通過(guò)招募經(jīng)典RGS蛋白到內涵體，SNX25可以促進(jìn)內涵體上Gαi/q蛋白的失活，最終抑制內涵體上GPCR-Gi/q偶聯(lián)的信號轉導（圖1）。

此外，團隊還發(fā)現SNX25/RGS復合物不僅可以結合激活型Gi/q?(GTP結合態(tài))，也可以結合失活型Gi/q?(GDP結合態(tài))。通過(guò)將失活型Gi/q?募集到內涵體上， SNX25/RGS蛋白復合物還可以抑制質(zhì)膜上GPCR- Gi/q信號轉導。

廣州健康院博士后張玉龍和碩士研究生余致君為共同第一作者，徐進(jìn)新研究員和劉勁松客座研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金面上項目和呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗室自主課題等項目的支持。

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圖1 SNX25調控GPCR-G蛋白信號轉導的分子機制