細胞核的核仁是真核生物中核糖體生成的主要場(chǎng)所，核糖體是蛋白質(zhì)合成的機器。核仁能夠快速調整自身結構和功能，以調節細胞內核糖體的數量，從而滿(mǎn)足不同生命活動(dòng)對蛋白質(zhì)合成的需求。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，核仁是一種能夠快速響應外界環(huán)境變化的高敏感細胞器。在缺氧、饑餓、氧化應激、紫外輻射、熱激等外界應激條件下，核仁會(huì )發(fā)生形態(tài)和功能的退化，并釋放大量的核糖體蛋白。這些游離的核糖體蛋白會(huì )嚴重干擾一些細胞核內的信號轉導途徑，導致細胞周期阻滯、凋亡等應激反應。核仁功能紊亂也常見(jiàn)于許多神經(jīng)退行性疾病中，如阿爾茨海默癥（AD）、帕金森癥（PD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）、前額葉癡呆（FTD）等。這些退行性疾病嚴重威脅到全球數十億老齡人口的健康。然而，核仁應激如何通過(guò)分子機制造成神經(jīng)細胞損傷，目前尚不完全清楚。

文章上線(xiàn)截圖

6月27日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研所/深港腦科學(xué)創(chuàng )新研究院陳宇/陳岳文課題組在Cell Death & Disease上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Coronin 2B deficiency induces nucleolar stress and neuronal apoptosis”的研究論文。研究團隊發(fā)現一種新的核仁組分coronin 2B，參與調控核糖體DNA（rDNA）的轉錄以及核仁應激發(fā)生過(guò)程。在本項研究中，研究人員采用超分辨率單分子熒光顯微成像技術(shù)，分析coronin 2B蛋白在神經(jīng)元核仁中的定位情況，發(fā)現其主要富集在核仁的致密纖維組分（DFC），與調控rDNA轉錄的蛋白Upstream binding factor（UBF）共定位（圖1）。

圖1. 超高分辨率顯微成像分析coronin 2B與核仁不同組分的共定位情況

隨后，研究團隊進(jìn)一步發(fā)現coronin 2B能夠通過(guò)與UBF結合來(lái)調控rDNA轉錄起始復合物的組裝。在coronin 2B缺陷的情況下，UBF與rDNA轉錄起始復合物的組分以及rDNA啟動(dòng)子區域的結合能力明顯減弱，阻礙了rDNA轉錄起始復合物的組裝，進(jìn)而抑制rDNA轉錄水平，引發(fā)神經(jīng)元的核仁應激反應（圖2）。

圖2. Coronin 2B結合于UBF，調控rDNA轉錄起始復合物的組裝

最后，研究人員發(fā)現，coronin 2B缺失引發(fā)的核仁應激反應，會(huì )抑制p53蛋白的降解，從而導致細胞核內p53的過(guò)過(guò)度積累與激活，啟動(dòng)細胞凋亡程序，引發(fā)神經(jīng)元的死亡（圖3）。

圖3. 敲減coronin 2B導致神經(jīng)元內p53蛋白過(guò)渡積累與激活，啟動(dòng)細胞凋亡

綜上所述，本項研究發(fā)現了一種維持神經(jīng)元存活的關(guān)鍵核仁組分coronin 2B,解析了其參與調控rDNA轉錄以及核仁應激發(fā)生的分子機理（圖4），為探究神經(jīng)系統核仁應激發(fā)生的分子機制及其引發(fā)神經(jīng)退化的機理提供新的線(xiàn)索。本研究不僅增進(jìn)了人們對rDNA轉錄調控機制的理解，也將有助于發(fā)展基于核仁應激調控的新型神經(jīng)退行病變干預策略。

圖4. Coronin 2B調控神經(jīng)元核仁應激反應的分子機制示意圖

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院陳宇研究員、陳岳文副研究員為該論文的共同通訊作者，助理研究員吳紅姣為論文第一作者。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為第一通訊單位。本研究受到國家自然科學(xué)基金委（NSFC）-香港RGC聯(lián)合基金、廣東省粵深聯(lián)合基金團隊項目以及深圳市科創(chuàng )委重點(diǎn)項目等研究計劃的資助。