1954年，心理學(xué)家Olds和Milner通過(guò)大鼠顱內自我刺激實(shí)驗（ICSS）發(fā)現了大腦的獎賞系統，被視為現代神經(jīng)科學(xué)的重要里程碑之一。該實(shí)驗在大鼠的腦中植入電極，當大鼠通過(guò)按壓杠桿獲得特定腦區的電刺激時(shí)，它們會(huì )不懈地按壓杠桿，甚至忽略進(jìn)食和飲水等基本生理需求，展示了這些腦區與強烈的愉悅感密切相關(guān)。其中外側隔核腦區（Lateral septum,LS）是產(chǎn)生獎賞效應最強烈的腦區之一。由于傳統ICSS電刺激技術(shù)的限制，該腦區產(chǎn)生獎賞效應的精準細胞來(lái)源一直不清楚。

7月2日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng )新研究院朱英杰團隊在Neuron期刊上發(fā)表了題為“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究論文。論文詳細描述了外側隔核腦區（LS）的單細胞轉錄圖譜及其主要神經(jīng)元類(lèi)型的空間分布，并發(fā)現集中在腹側亞區的雌激素1型受體陽(yáng)性神經(jīng)元（LS^Esr1）通過(guò)激活腹側被蓋區（VTA）多巴胺神經(jīng)元促進(jìn)獎賞效應且在甲基苯丙胺成癮中發(fā)揮重要作用。

文章上線(xiàn)截圖

朱英杰團隊通過(guò)單細胞轉錄組測序和新型空間組學(xué)技術(shù)（MiP-seq），揭示了LS腦區的轉錄圖譜，鑒定了其主要神經(jīng)細胞類(lèi)型及空間分布。研究團隊通過(guò)光遺傳技術(shù)選擇性地激活LS不同類(lèi)型神經(jīng)元，發(fā)現LS^Esr1神經(jīng)元通過(guò)去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神經(jīng)元，促進(jìn)了多巴胺在伏隔核（NAc）的釋放，是產(chǎn)生獎賞效應的關(guān)鍵細胞類(lèi)型。

VTA-NAc通路是經(jīng)典獎賞系統的核心，以往研究表明，自然獎賞（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc腦區的多巴胺水平。有意思的是，研究團隊發(fā)現LS也接收VTA多巴胺神經(jīng)元投射，并且LS的多巴胺釋放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才會(huì )增加，提示LS的多巴胺釋放更能代表毒品獎賞的特征。與之對應的是，失活LS^Esr1神經(jīng)元可以消除甲基苯丙胺的獎賞效應，而不影響美食和社交獎賞，從而為特異地干預毒品成癮提供了新的環(huán)路和細胞靶點(diǎn)。

研究示意圖

進(jìn)一步研究發(fā)現，長(cháng)期暴露于甲基苯丙胺后LS^Esr1神經(jīng)元的興奮性增加，其原因是HCN1離子通道的表達發(fā)生上調。特異性敲除LS^Esr1神經(jīng)元的HCN1通道，小鼠仍能體驗到甲基苯丙胺的獎賞效應，但其對甲基苯丙胺的行為敏化則被消除。這一結果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成癮的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。考慮到調控LS^Esr1神經(jīng)元不影響自然獎賞，靶向該群神經(jīng)元和HCN1通道的治療策略有可能是解決毒品成癮的重要方向之一。

深圳先進(jìn)院朱英杰課題組的博士后陳高偉、云南大學(xué)博士生賴(lài)詩(shī)詩(shī)為論文的共同第一作者，朱英杰研究員為該論文的通訊作者。研究工作得到畢國強研究員、徐富強研究員、曹罡教授、徐放副研究員等人的技術(shù)支持。論文得到了Erwin Neher教授、陳曉科教授和王昆華教授等人的寶貴建議和幫助，在科技創(chuàng )新2030-“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項目等經(jīng)費的資助下完成。