近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的王濤課題組與王杰課題組合作在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Perturbation of METTL1-mediated tRNA N7- methylguanosine modification induces senescence and aging”的研究成果。該研究揭示了METTL1/WDR4介導(dǎo)的tRNA-m7G修飾對(duì)于維持衰老過(guò)程中蛋白質(zhì)組穩(wěn)態(tài)的重要作用，研究結(jié)果闡明了tRNA修飾對(duì)于衰老的調(diào)控作用。
蛋白穩(wěn)態(tài)失衡（Collapse of Proteostasis）是衰老的一個(gè)重要特征(Hallmarks of Aging),表現(xiàn)為蛋白質(zhì)非正常折疊和異常聚集。衰老過(guò)程中多個(gè)因素共同作用導(dǎo)致蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，一方面，由于衰老而導(dǎo)致蛋白發(fā)生翻譯異常包括錯(cuò)誤氨基酸摻入、異常折疊和不完整蛋白隨著衰老進(jìn)程逐漸積累，另一方面，細(xì)胞的大分子自噬體系（溶酶體，蛋白酶體和分子伴侶）水平或功能降低導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)不能及時(shí)清除而積累，這兩方面的因素共同作用引起細(xì)胞蛋白質(zhì)組發(fā)生改變從而誘導(dǎo)衰老的發(fā)生。增強(qiáng)自噬的策略例如抑制mTORC1活性，節(jié)食和運(yùn)動(dòng)均能夠明顯延緩模式動(dòng)物的壽命。然而，衰老過(guò)程中為何會(huì)發(fā)生蛋白質(zhì)翻譯異常的原因仍然不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)METTL1/WDR4不僅在三種衰老細(xì)胞模型而且在衰老的小鼠肝腎等組織中表達(dá)水平下調(diào)。FlucDM-GFP報(bào)告蛋白分析和衰老相關(guān)分析結(jié)果表明，敲降或敲除METTL1增加非正常折疊蛋白的聚集，加速細(xì)胞衰老；維持METTL1的表達(dá)則減少蛋白的聚集，延緩衰老進(jìn)程。全身性可誘導(dǎo)敲除Mettl1顯著加速小鼠衰老進(jìn)程，其壽命只有6個(gè)月；過(guò)表達(dá)Mettl1可以明顯促進(jìn)順鉑-阿霉素誘導(dǎo)的肝腎損傷的修復(fù)。
機(jī)制研究表明，衰老伴隨的RNA尤其是tRNA的m7G修飾水平降低導(dǎo)致一部分tRNA進(jìn)入RTD途徑加速降解從而引起tRNA的供給不足，導(dǎo)致核糖體長(zhǎng)時(shí)間停滯于mRNA對(duì)應(yīng)的密碼子位置，激活了整合應(yīng)急反應(yīng)（ISR）和核糖體毒性應(yīng)急反應(yīng)（RSR），前者通過(guò)磷酸化eIF2α抑制了細(xì)胞全局蛋白質(zhì)合成的起始，后者通過(guò)磷酸化p38上調(diào)SASP炎癥因子分泌；另一方面，細(xì)胞周期蛋白和Wnt信號(hào)通路的蛋白質(zhì)在翻譯水平也被抑制。兩方面的因素共同作用促進(jìn)衰老的發(fā)生。該研究還驗(yàn)證了轉(zhuǎn)錄因子sp1對(duì)于Mettl1和Wdr4的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。衰老進(jìn)程中sp1顯著降低，可能是m7G修飾復(fù)合物下調(diào)的一個(gè)重要調(diào)控因素。
先前研究揭示了METTL1/WDR4介導(dǎo)的RNA-m7G修飾參與干細(xì)胞分化、神經(jīng)發(fā)育以及癌癥的發(fā)展，此項(xiàng)研究不僅揭示了m7G修飾調(diào)控衰老進(jìn)程這一新的生理功能，而且闡明了引起衰老相關(guān)的蛋白穩(wěn)態(tài)失衡的一條新的上游信號(hào)途徑，這項(xiàng)結(jié)果為健康衰老的干預(yù)策略提供新的可能途徑。 ????????????????????????????????
該研究由中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王濤課題組與王杰課題組共同完成。王濤課題組付雨棟等人完成實(shí)驗(yàn)部分，王杰課題組江帆完成數(shù)據(jù)的生物信息分析。王濤研究員和王杰研究員為文章的通訊作者。廣州醫(yī)科大學(xué)Dominique Ferrandon教授，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院林水賓教授、陳德猛教授，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張小飛研究員、劉晶研究員和西湖大學(xué)裴端卿教授對(duì)本文提供了寶貴的建議和幫助。
圖1?揭示了METTL1介導(dǎo)的tRNA修飾調(diào)控衰老的作用模式
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