近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組與中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院鄒小兵課題組合作在Science Bulletin上發(fā)表研究論文KMT2D deficiency leads to cellular developmental disorders and enhancerdysregulation in neural-crest-containing brain organoids，闡明了KMT2D失活致病的發(fā)育分子機(jī)制。

表觀遺傳調(diào)控基因KMT2D是KABUKI綜合征（歌舞伎綜合征）確定的遺傳致病基因，患者表現(xiàn)出特殊面容、智力障礙及心臟結(jié)構(gòu)異常等癥狀。該癥狀受多個(gè)細(xì)胞譜系影響，包括神經(jīng)元、神經(jīng)嵴等，但過去的研究主要集中在干細(xì)胞與癌細(xì)胞等模型中研究KMT2D的功能，對(duì)神經(jīng)元與神經(jīng)嵴發(fā)育的表觀機(jī)制知之甚少。

研究團(tuán)隊(duì)利用人胚胎干細(xì)胞以及KABUKI綜合征患者家系iPS細(xì)胞，建立含神經(jīng)嵴的類腦器官分化模型。研究發(fā)現(xiàn)KMT2D失活后，Roof plate樣細(xì)胞無法正常激活WNT3A的核心增強(qiáng)子，微環(huán)境WNT信號(hào)活性不足，從而導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞提前分化且異常傾向抑制性神經(jīng)元譜系方向，同時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)嵴譜系分化障礙；進(jìn)一步通過WNT3A增強(qiáng)子敲除的人胚胎干細(xì)胞模型和?Kmt2d?突變小鼠模型驗(yàn)證了這一結(jié)論，同時(shí)在KMT2D-KO類腦器官的分化培養(yǎng)中添加WNT信號(hào)通路激動(dòng)劑或WNT3A蛋白，成功在類器官水平上挽救了該疾病表型。

經(jīng)過多年潛心研究和技術(shù)積累，陳捷凱課題組及合作課題組不僅克服了iPS細(xì)胞質(zhì)量控制和基因編輯的難題，還成功地將iPS技術(shù)與類器官等分化模型相結(jié)合，構(gòu)建出能夠模擬人類神經(jīng)發(fā)育過程并表征疾病發(fā)生機(jī)制的研究模型。該研究攻克了KMT2D-KABUKI綜合征研究的難點(diǎn)，確立了iPS疾病模型和疾病細(xì)胞譜系研究范式的有效性。這一創(chuàng)新性的疾病細(xì)胞譜系研究平臺(tái)精準(zhǔn)溯源“病根”，為深入解析神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的致病機(jī)制提供了強(qiáng)有力的工具。

廣州健康院陳捷凱研究員、汪捷副研究員和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)生鄒小兵為論文的共同通訊作者，廣州健康院博士后單紫筠、中國(guó)科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院博士后趙穎穎、廣州健康院博士生陳秀玉、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主治醫(yī)生詹國(guó)棟為論文的共同第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、廣州市科技計(jì)劃、珠江人才招募計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接

KMT2D失活致病分子機(jī)制圖