近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（廣州健康院）馮立強研究員、巫林平研究員與廣州實驗室陳凌研究員等合作，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為“A single-dose circular RNA vaccine prevents Zika virus infection without enhancing dengue severity in mice”的最新研究成果。該研究利用環(huán)狀RNA（circRNA）編碼改良寨卡病毒（Zika?virus,ZIKV）抗原，探索了一種單劑接種即可預(yù)防寨卡病毒感染且無登革病毒感染增強風(fēng)險的疫苗新策略。

寨卡病毒與登革病毒（Dengue?virus,DENV）類似，均屬于黃病毒科，蚊媒相似，流行區(qū)域重疊。2007年后，寨卡病毒疫情逐漸蔓延至數(shù)十個國家。寨卡病毒感染可導(dǎo)致先天性寨卡綜合征（如新生兒小頭畸形）及吉蘭-巴雷綜合征等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尚無臨床可用的預(yù)防疫苗。寨卡病毒感染與登革病毒感染之間的抗體依賴感染增強風(fēng)險（Antibody-dependent enhancement of infection,ADE）是寨卡病毒預(yù)防疫苗研究須攻克的瓶頸。由于抗原相近，寨卡病毒感染或預(yù)防疫苗免疫可誘導(dǎo)針對登革病毒的交叉結(jié)合抗體，這些抗體往往中和能力不足，不但不能阻斷登革病毒感染，反而通過靶細(xì)胞表面Fcγ受體促進(jìn)登革病毒入侵，加重感染。多個動物模型及臨床隊列研究表明預(yù)存寨卡病毒抗體可加重登革病毒感染。

為繞開ADE，該研究采用寨卡病毒包膜蛋白結(jié)構(gòu)域III（EDIII）作為抗原。EDIII含有主要的中和抗體表位，在寨卡病毒與登革病毒間差異較大，有潛力誘導(dǎo)特異性中和抗體反應(yīng)，減少登革交叉抗體的產(chǎn)生。鑒于EDIII免疫原性較弱，該研究首先探索了不同聚體EDIII誘導(dǎo)中和抗體及T細(xì)胞免疫的能力，發(fā)現(xiàn)二聚體比單體或三聚體能夠誘導(dǎo)更高水平的中和抗體及T細(xì)胞反應(yīng)。此外，為提升保護(hù)效果，該研究引入另一保護(hù)性抗原—非結(jié)構(gòu)蛋白NS1。該團(tuán)隊前期證明非結(jié)構(gòu)蛋白NS1可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)，且無誘發(fā)ADE的風(fēng)險（NPJ Vaccines,2018；mBio,2021）。

研究結(jié)果表明，編碼EDⅢ-Fc和NS1抗原的circRNA疫苗在“母鼠免疫+仔鼠攻毒”模型及干擾素受體缺陷鼠模型均能有效預(yù)防寨卡病毒感染。重要的是，circRNA骨架的優(yōu)化可提升抗原表達(dá)量，優(yōu)化后單劑接種疫苗即可產(chǎn)生有效且持久的免疫保護(hù)。在登革病毒感染小鼠模型，該疫苗策略未觸發(fā)登革病毒ADE。該成果不僅為研制安全有效的寨卡病毒疫苗提供依據(jù)，也提示circRNA技術(shù)及EDIII-NS1抗原策略有潛力應(yīng)用于登革病毒等蚊媒黃病毒疫苗的研發(fā)。

廣州健康院博士研究生劉興龍、助理研究員李正鋒、碩士研究生李曉霞為該論文的共同第一作者；廣州健康院馮立強研究員、巫林平研究員，廣州實驗室陳凌研究員為共同通訊作者。廣州健康院王建華研究員、瞿林兵副研究員，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院李鋒研究員、庾蕾研究員，中山大學(xué)李義平教授等提供了重要實驗材料及寶貴建議。廣州健康院實驗動物中心和分析測試中心為本研究提供了重要支撐。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、廣東省自然科學(xué)基金等支持。

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圖1?編碼EDIII及NS1抗原的環(huán)狀RNA疫苗可預(yù)防寨卡病毒感染且無登革病毒感染增強風(fēng)險