近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員許永團隊研制出一類具有N-乙酰吲哚啉結(jié)構(gòu)的新穎TRIM24溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，為開發(fā)治療前列腺癌的藥物提供了一種新型先導(dǎo)化合物。相關(guān)研究發(fā)表于《歐洲藥物化學雜志》。許永和向秋萍為該論文通訊作者，向秋萍和羅國龍為共同第一作者。

　　前列腺癌是全球男性中第二常見的惡性腫瘤，預(yù)計未來十年的發(fā)病率將超過肺癌。據(jù)估計，全球每年新增確診病例約130萬，中國約12萬。在臨床上，初期的治療采用雄激素剝奪療法（ADT），但絕大多數(shù)患者最終會發(fā)展為致命性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。

　　由于雄激素受體（AR）的多種突變體的出現(xiàn)，病人對現(xiàn)有藥物都出現(xiàn)了不同程度的耐藥，導(dǎo)致最后無藥可用。因此，開發(fā)新靶標、新藥物用于治療前列腺癌迫在眉睫。

　　含三聯(lián)基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），參與AR等多種核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TRIM24蛋白表達水平與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是治療前列腺癌的潛在靶點。目前，針對TRIM24溴結(jié)構(gòu)域的抑制劑研究較少，尚無進入臨床研究的藥物。因此，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的TRIM24抑制劑是十分必要的。

　　該研究結(jié)合虛擬篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物優(yōu)化策略，合成獲得了結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物Y08624（20l）。化合物Y08624對TRIM24溴結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出較強的抑制活性（IC₅₀ = 0.98 μM）和良好的選擇性。化合物Y08624可有效抑制多種AR陽性前列腺癌細胞的增殖，并抑制AR和AR調(diào)節(jié)的下游基因的表達。在22Rv1異種移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制腫瘤生長（TGI = 53%）。

　　該研究為針對TRIM24溴結(jié)構(gòu)域的功能研究提供了優(yōu)秀的小分子探針，同時也為治療前列腺癌的藥物開發(fā)提供了新的先導(dǎo)化合物。

　　據(jù)了解，該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院科技服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計劃（STS計劃）區(qū)域重點項目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金和中國科學院特別研究助理項目的支持。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311