中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組和浙江大學(xué)田梅課題組合作，在誘發(fā)帕金森癥的臨床藥物氟桂利嗪的機(jī)制研究上取得進(jìn)展。相關(guān)研究4月13日發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。該研究的帕金森癥表型部分與中山大學(xué)教授黎明濤團(tuán)隊(duì)合作完成，線(xiàn)粒體自噬部分與南開(kāi)大學(xué)教授陳佺團(tuán)隊(duì)合作完成，并得到鄭州大學(xué)等多個(gè)團(tuán)隊(duì)的合作。

　　該研究發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪誘導(dǎo)線(xiàn)粒體功能障礙并特別減少大腦中的線(xiàn)粒體數(shù)目，被誘導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)線(xiàn)粒溶酶體（mitolysosome），一種溶酶體包裹著線(xiàn)粒體的新型細(xì)胞器互作結(jié)構(gòu)，將線(xiàn)粒體排到細(xì)胞外，從而減少細(xì)胞中的線(xiàn)粒體總量，進(jìn)而引發(fā)帕金森癥。該工作不僅發(fā)現(xiàn)帕金森癥中一條獨(dú)立于線(xiàn)粒體自噬外的全新線(xiàn)粒體質(zhì)量控制模式，而且建立了一種基于化合物且無(wú)需基因操作制備無(wú)線(xiàn)粒體細(xì)胞的新方法。

　　帕金森癥這一衰老相關(guān)的退行性疾病極大的困擾著人們的健康和生活，隨著老齡化社會(huì)愈加嚴(yán)峻。與Parkinson這一名稱(chēng)相關(guān)的PINK1-PARKIN介導(dǎo)的線(xiàn)粒體被自噬體吞噬而被清除，是帕金森癥的重要病因。而帕金森癥中，除了線(xiàn)粒體自噬外，是否還存在其他線(xiàn)粒體質(zhì)量控制途徑來(lái)清除線(xiàn)粒體，一直是一個(gè)謎。

　　藥物誘發(fā)的帕金森癥是僅次于原發(fā)性帕金森癥的第二大帕金森癥。在誘發(fā)藥物當(dāng)中，氟桂利嗪和桂利嗪，作為鈣離子通道抑制劑被廣泛用于治療眩暈、偏頭痛、癲癇、和外周血管疾病，誘導(dǎo)的帕金森癥占據(jù)著很高的比重。然而藥物誘導(dǎo)的帕金森癥的機(jī)制一直不清楚，制約著這類(lèi)疾病的預(yù)防和治療。

　　研究發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生類(lèi)帕金森癥的表型，具體表現(xiàn)在：轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力下降，礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)路程降低和水迷宮實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)記憶能力減退等。病理學(xué)研究表明紋狀體的多巴胺濃度下降。采用正電子發(fā)射斷層顯像和X射線(xiàn)斷層掃描（PET-CT）表明腦的葡萄糖攝入升高，蛋白印跡更是證實(shí)了腦而不是其它器官中線(xiàn)粒體總量出現(xiàn)了顯著下降。在人神經(jīng)前體細(xì)胞中，氟桂利嗪導(dǎo)致線(xiàn)粒體數(shù)目急劇下降，令人驚奇的是，3天后幾乎所有的線(xiàn)粒體影蹤全無(wú)。

　　“線(xiàn)粒體去哪兒了？”，圍繞這一現(xiàn)象，隨后的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪可以誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞中的線(xiàn)粒體與溶酶體通過(guò)一種直接融合的方式產(chǎn)生mitolysosome，這一細(xì)胞器新型結(jié)構(gòu)。Mitolysosome，是本研究創(chuàng)造的英文新詞匯。這一過(guò)程不依賴(lài)線(xiàn)粒體自噬的參與，mitolysosome隨后通過(guò)VAMP2/STX4依賴(lài)的囊泡形式的外排，而導(dǎo)致了細(xì)胞中的線(xiàn)粒體總量的下降。

　　研究人員通過(guò)基于全基因組范圍CRISPR/Cas9敲除篩選結(jié)合基于mito-GFP線(xiàn)粒體總量標(biāo)記進(jìn)行了基因篩選并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這一過(guò)程的系列新基因。因?yàn)榫€(xiàn)粒體胞吐在病理生理環(huán)境中均發(fā)生，例如在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放線(xiàn)粒體在腦內(nèi)循環(huán)和轉(zhuǎn)移。

　　該研究發(fā)現(xiàn)溶酶體依賴(lài)的新型線(xiàn)粒體胞吐途徑可能具有廣泛的生理病理意義。

　　值得一提的是，通過(guò)氟桂利嗪處理可以產(chǎn)生一種完全去除線(xiàn)粒體的哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型。作者在人、鼠的多種細(xì)胞中都進(jìn)行了嘗試并獲得了成功，由此可以獲得完全不含線(xiàn)粒體的真核細(xì)胞。這種新型細(xì)胞模型有著廣闊的應(yīng)用前景：可以對(duì)帶有線(xiàn)粒體DNA突變的病人細(xì)胞的線(xiàn)粒體進(jìn)行清除，結(jié)合線(xiàn)粒體傳遞技術(shù)矯正線(xiàn)粒體的遺傳缺陷；也可以直接通過(guò)這一不含線(xiàn)粒體干擾的新模型研究線(xiàn)粒體的新功能。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.abk2376