中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)及香港中文大學(xué)合作，不僅揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)在多能性維持中的作用及其調(diào)控蛋白，還發(fā)現(xiàn)了脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運(yùn)的新模式。相關(guān)研究5月25日在線發(fā)表于《細(xì)胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）。

　　該研究發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化伴隨著脂滴消失，過(guò)高的脂質(zhì)水解引起脂質(zhì)組重塑，從而調(diào)控線粒體關(guān)鍵磷脂及內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步通過(guò)降低乙酰輔酶A及組蛋白乙酰化，最終促進(jìn)多能性的退出。

　　細(xì)胞器及代謝重塑在干細(xì)胞命運(yùn)決定中起著重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調(diào)控表觀遺傳及基因表達(dá)。多能干細(xì)胞具備獨(dú)特的細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和代謝模式，而細(xì)胞器及代謝逐漸被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)控因子。劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上獨(dú)辟蹊徑，系統(tǒng)的闡明了細(xì)胞器的離子信號(hào)，組分重塑，代謝組-表觀組，乳酰化及磷酸化修飾，脂代謝通路等調(diào)控多能性的一系列重要方式。

　　脂滴是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質(zhì)的儲(chǔ)存和利用。許多哺乳動(dòng)物的卵細(xì)胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數(shù)目隨著卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩(wěn)態(tài)在多能干細(xì)胞命運(yùn)決定中的調(diào)控模式及作用仍不清楚。

　　劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell, ESC）存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能干細(xì)胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質(zhì)變化受分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)控：多能干細(xì)胞分化起始時(shí)，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。

　　進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)高的脂質(zhì)水解速率引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)組的重塑，降低線粒體中的關(guān)鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產(chǎn)生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關(guān)基因啟動(dòng)子上組蛋白乙酰化H3K27ac的降低，加速了多能性相關(guān)基因的下降及多能性的退出。

　　該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能干細(xì)胞分化進(jìn)程的功能，發(fā)現(xiàn)脂滴穩(wěn)態(tài)與線粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線粒體重塑存在于許多生理病理過(guò)程中，包括胚胎停滯，腫瘤發(fā)生，脂肪肝及神經(jīng)退化等，這一工作為探索這些生理病理過(guò)程的機(jī)制提供了全新的思路。

　　相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01018-8