cJUN啟動(dòng)胚胎干細(xì)胞分化的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制示意圖。課題組 供圖 

　　中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡(jiǎn)稱廣州健康院）研究員劉晶課題組與西湖大學(xué)研究員裴端卿課題組合作揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF和組蛋白修飾H3K27ac通過調(diào)控染色質(zhì)可及性變化啟動(dòng)胚胎干細(xì)胞分化的分子機(jī)制。相關(guān)研究6月16日在線發(fā)表于Cell & Bioscience雜志。

　　團(tuán)隊(duì)早期發(fā)現(xiàn)原癌基因cJUN可快速誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞多能性的退出，8h cJUN的即可導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞走向不可逆的分化。通過基于CRISPR/Cas9的全基因組敲除的遺傳學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAFs（Brg/Brahma-associated factors）的亞基SS18通過相分離的機(jī)制調(diào)控干細(xì)胞分化過程（Nature Communications, 2021）。

　　利用該快速高效的干細(xì)胞分化系統(tǒng)，研究人員深入研究了其中的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。研究結(jié)果表明8h cJUN的過表達(dá)便可引起了廣泛的染色質(zhì)可及性動(dòng)態(tài)變化，其具體特征體現(xiàn)在多能性相關(guān)基因位點(diǎn)的關(guān)閉和體細(xì)胞相關(guān)基因位點(diǎn)的開放。與此相一致，染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF快速?gòu)亩嗄苄晕稽c(diǎn)轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞相關(guān)位點(diǎn)，敲降BAF核心亞基Brg1顯著的阻礙了cJUN過表達(dá)帶來的染色質(zhì)開放以及干細(xì)胞分化進(jìn)程。研究人員進(jìn)一步對(duì)多種表觀遺傳修飾在干細(xì)胞分化過程中的基因組定位進(jìn)行了研究，最終發(fā)現(xiàn)H3K27ac影響B(tài)AF復(fù)合物在干細(xì)胞分化過程中的定位，進(jìn)而影響染色質(zhì)可及性及基因表達(dá)調(diào)控，最終調(diào)節(jié)cJUN驅(qū)動(dòng)的干細(xì)胞分化進(jìn)程。

　　該研究建立了染色質(zhì)重塑復(fù)合物、組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的模型，從多維層面揭示了細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控規(guī)律，為理解發(fā)育分化和腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了借鑒，也為研究早期胚胎發(fā)育的關(guān)鍵事件及分子機(jī)制提供了簡(jiǎn)單高效的體外研究系統(tǒng)。

　　劉晶研究員和裴端卿教授為該論文共同通訊作者，廣州健康院博士生林潤(rùn)霞、翟梓蔚和西湖大學(xué)博士后匡俊企為論文的共同第一作者。廣州健康院張小飛研究員和李軼副研究員對(duì)該工作進(jìn)行了重要的指導(dǎo)和支持。

　　該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，中國(guó)科學(xué)院“戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)”、中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目、廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目、生物島實(shí)驗(yàn)室前沿探索項(xiàng)目等的經(jīng)費(fèi)支持。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1186/s13578-022-00827-1