器官移植已成為多種終末期疾病的唯一有效治療手段，供體器官?lài)乐厝狈s限制了這一療法在臨床上廣泛應用。據不完全統計，我國每年開(kāi)展器官移植手術(shù)的患者2萬(wàn)多例，而因終末期器官功能衰竭等待移植的患者高達30萬(wàn)，供需缺口巨大。基于干細胞的器官異種動(dòng)物體內再生將是未來(lái)解決這一問(wèn)題的理想途徑。通過(guò)該途徑獲得的人源化器官不僅將具有更全面的細胞類(lèi)型和更完善的器官結構與功能，而且由于供體細胞來(lái)源于患者自體，將有效避免異種器官或同種異體器官移植中存在的免疫排斥等問(wèn)題。

　　9月7日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院在國際權威學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell（《細胞干細胞》）發(fā)表封面研究論文，報道了利用胚胎補償技術(shù)在豬體內成功再造人源中腎的策略。

　　在研究中，研究人員利用具有高分化潛能、強競爭及抗凋亡能力的新型人誘導多能干細胞，結合優(yōu)化的胚胎補償技術(shù)體系，在腎臟缺陷豬模型體內實(shí)現了人源化中腎的異種體內再生，這是世界范圍內首次報道的人源化器官異種體內再生案例。

　　基于胚胎補償技術(shù)實(shí)現人源化器官異種體內再生存在諸多障礙，包括人源多能干細胞的分化能力不足，在異種動(dòng)物胚胎內的生存能力低下、大動(dòng)物模型提供的器官缺陷生態(tài)位難以形成、異種胚胎嵌合補償技術(shù)體系不完善等，導致從豬體內培育人體器官的設想一直沒(méi)有成功。

　　為了尋求突破點(diǎn)，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院賴(lài)良學(xué)課題組、潘光錦課題組以及Miguel A. Esteban課題組組成聯(lián)合攻關(guān)團隊，在中國科學(xué)院“器官重建與制造”戰略性先導科技專(zhuān)項的支持下，圍繞人體腎臟的異種再生這一世界難題開(kāi)展了5年多的探索。

　　攻關(guān)團隊對人-豬胚胎補償技術(shù)體系進(jìn)行了全方位的優(yōu)化，最終確定了理想的胚胎補償技術(shù)流程，即在桑葚到早期囊胚時(shí)期注射3-5個(gè)人源供體細胞，以構建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培養基和干細胞培養基中培養24小時(shí)后，移植入發(fā)情周期同步的代孕豬，即可獲得嵌合豬胎兒，最終成功實(shí)現了人源化中腎的異種體內再生。

　　該研究嚴格遵守相關(guān)倫理規定以及國際慣例，在3-4周胎齡內終止了妊娠。共獲得2只胎齡25天，3只胎齡28天的中腎嵌合胎兒。這些嵌合胎兒的中腎內人源細胞占比最高可達70%，而人源細胞參與形成的中腎小管所占比例最高可達58%。針對腎臟發(fā)育關(guān)鍵功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫熒光染色結果證明，人源供體細胞已分化成為表達這些基因的功能性細胞，說(shuō)明伴隨著(zhù)胚胎發(fā)育，腎臟缺陷豬胎兒體內的人源供體細胞將能夠支持人源化腎臟生成。

　　這項成果首次證明了基于干細胞及胚胎補償技術(shù)在異種大動(dòng)物體內再造人源化實(shí)質(zhì)器官的可行性，為利用器官缺陷大動(dòng)物模型進(jìn)行器官異種體內再生邁出了關(guān)鍵的一步，對解決供體器官?lài)乐囟倘?/span>難題具有重要意義。

　　中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院博士后王教偉、謝文廣，副研究員栗楠、李文娟以及博士研究生張智帥為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院賴(lài)良學(xué)研究員、戴禎研究員、Miguel A. Esteban研究員以及潘光錦研究員為本論文的共同通訊作者。項目受到中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃等基金的資助。

       論文鏈接

本研究示意圖