近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李志成研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科主任李文才團(tuán)隊(duì)、神經(jīng)外科主任劉獻(xiàn)志、閆東明團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科主任滕梁紅團(tuán)隊(duì)以及河南省人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新型的腦膠質(zhì)瘤人工智能病理整合診斷系統(tǒng)。這一人工智能診斷系統(tǒng)以數(shù)字病理圖像為輸入，以2021年最新發(fā)布的第5版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》為診斷標(biāo)準(zhǔn)，直接輸出符合最新指南的整合診斷結(jié)果，精度達(dá)到了可比擬人類病理學(xué)家的水平。 研究成果以Neuropathologist-level integrated classification of adult-type diffuse gliomas using deep learning from whole-slide pathological images為題發(fā)表于于近期的Nature Communications雜志上。
腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人原發(fā)性腦腫瘤，其診斷金標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)后病理切片檢查。病理學(xué)家在顯微鏡下觀察切片，根據(jù)組織學(xué)形態(tài)特征進(jìn)行分類和診斷。但腦膠質(zhì)瘤組織病理分類與預(yù)后、腫瘤生物學(xué)行為、遺傳背景并不一致。隨著2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，腦膠質(zhì)瘤病理診斷迎來(lái)革新，正式邁入組織病理和分子病理整合診斷時(shí)代。依照最新指南，必須結(jié)合組織學(xué)特征和分子標(biāo)志物，才能最終確定腦膠質(zhì)瘤的類型和級(jí)別。腦膠質(zhì)瘤整合診斷著重強(qiáng)調(diào)了分子信息的關(guān)鍵作用。實(shí)施整合診斷需要檢測(cè)多個(gè)分子標(biāo)志物如IDH突變、1p/19q共缺失等，涉及Sanger測(cè)序、FISH檢測(cè)等分子病理檢測(cè)技術(shù)，耗時(shí)耗力且技術(shù)要求較高，整合診斷流程如圖1所示。在臨床實(shí)際中并非所有患者都有條件進(jìn)行整合診斷。如果能從病理圖像中直接確定整合診斷類型，將有可能省掉分子病理檢測(cè)的環(huán)節(jié)，無(wú)疑非常有臨床意義。
數(shù)字病理圖像智能分析技術(shù)在一些重大疾病的精準(zhǔn)診斷中展示出巨大應(yīng)用前景。然而，將人工智能技術(shù)應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的整合診斷仍然極具挑戰(zhàn)，主要原因是腦膠質(zhì)瘤形態(tài)學(xué)和基因型并不總是一致的：形態(tài)學(xué)相似可能基因型不同、形態(tài)學(xué)有差異可能基因型相同。新指南中的病理類型已經(jīng)不是單純的組織學(xué)類型，而是融合了組織特征和分子特性的WHO“整合”類型。以IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來(lái)說，只要組織學(xué)判定為彌漫性膠質(zhì)瘤且IDH為野生，再加上EGFR擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變、7號(hào)染色體獲得/10號(hào)染色體缺失三者中的一個(gè)，就可確診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而不再完全依賴于微血管增生或壞死等典型組織學(xué)特征；而就算有微血管增生或壞死，如果是IDH突變，也要?jiǎng)澐譃镮DH突變的星形膠質(zhì)瘤4級(jí)，而不能像上一版指南一樣劃分為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。這就打破了原來(lái)組織學(xué)病理類型和級(jí)別的界限，為數(shù)字病理圖像智能分析算法帶來(lái)了很大挑戰(zhàn)。例如，算法即使識(shí)別出了微血管增生或壞死等形態(tài)學(xué)特征，也不能據(jù)此做出分類，還要能夠從圖像模式中識(shí)別出底層的分子改變，才能得出預(yù)測(cè)結(jié)果，這無(wú)疑對(duì)算法的表征能力提出了很高的要求。
為此，研究團(tuán)隊(duì)共收集了來(lái)自三家醫(yī)院的2624例成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤患者數(shù)據(jù)，包括全切片病理圖像和WHO第五版指南所需的全套分子病理檢測(cè)數(shù)據(jù)。人工智能團(tuán)隊(duì)與臨床醫(yī)學(xué)專家開展了卓有成效的合作，利用超過110萬(wàn)張病理分塊圖像成功開發(fā)出基于圖像特征聚類的整合診斷模型，目前這一模型已經(jīng)開源。前期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于數(shù)億像素規(guī)模的全切片病理圖像，復(fù)雜的深度網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)在面對(duì)多樣性的病理模式時(shí)可能學(xué)習(xí)不到對(duì)診斷最為關(guān)鍵的信息，導(dǎo)致分類精度在不同數(shù)據(jù)集產(chǎn)生較大波動(dòng)；在組織病理學(xué)分類任務(wù)中表現(xiàn)良好的模型在整合診斷任務(wù)中并未表現(xiàn)出理想的泛化性和預(yù)測(cè)性能。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，高維的病理圖像特征空間可能對(duì)應(yīng)著不同的底層生物學(xué)信息，其中部分特征同時(shí)具備形態(tài)學(xué)特征+分子特性整合分類能力。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)采用了聚類-分類的兩步建模方法，先在特征空間選出最具表征力的圖塊，再進(jìn)行圖塊級(jí)分類，最終聚合為病人最終的診斷類別。在整個(gè)流程中，可重復(fù)性和穩(wěn)定性是重點(diǎn)考慮內(nèi)容。該方法無(wú)需在病理圖像上事先人工標(biāo)注感興趣區(qū)域。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該方法在內(nèi)部驗(yàn)證集和兩個(gè)外部測(cè)試集都取得了很好的分類結(jié)果，而且比其他常見模型具有更高的準(zhǔn)確性。圖3顯示了對(duì)于病理專家也很難或無(wú)法區(qū)分的“困難任務(wù)”典型病例，人工智能算法可以得到準(zhǔn)確的結(jié)果。
這一突破性的研究成果可能推動(dòng)人工智能病理整合診斷領(lǐng)域的發(fā)展，為數(shù)字病理整合診斷打開了新的可能性。需要指出的是，本研究的結(jié)果并不能直接得出取代分子病理學(xué)檢測(cè)的結(jié)論，在臨床診斷中分子病理學(xué)檢測(cè)仍然是分子診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但在需要快速做出初步判斷、分子病理學(xué)檢測(cè)不適用等場(chǎng)景下，基于人工智能的計(jì)算病理學(xué)算法則可以發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：不需要分子病理檢測(cè)，直接從數(shù)字病理圖像中利用人工智能算法迅速判斷出最有可能的整合診斷結(jié)果，從而為后續(xù)的診療決策提供支持。
王偉偉、趙源深、滕梁紅和閻靜為論文第一作者，李文才、李志成和張振宇為論文的通訊作者。
圖1. WHO第五版指南推薦的成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤整合診斷流程
圖2. 腦膠質(zhì)瘤人工智能病理整合診斷系統(tǒng)的數(shù)據(jù)集和算法流程
圖3. 人工智能算法對(duì)于困難任務(wù)的準(zhǔn)確分類結(jié)果，例如組織病理學(xué)特征相似但分子病理不同，導(dǎo)致診斷結(jié)果不同等WHO新指南中特有的情況
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