基因組三維結(jié)構(gòu)研究是當前基因調(diào)控領(lǐng)域的研究熱點。在過去10年里，4D Nucleosome等研究項目的實施，雖然詳細闡明了基因組三維結(jié)構(gòu)的折疊機理及其分子調(diào)控機制，并且發(fā)現(xiàn)了基因組局部結(jié)構(gòu)的變化可以影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達，但對基因組三維結(jié)構(gòu)的生物學功能卻還不清楚。具體來說，基因組的三維結(jié)構(gòu)對于基因轉(zhuǎn)錄是否存在一個普遍性的調(diào)控機制還不為人知。

7月24日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院生物醫(yī)學與健康工程研究所生物醫(yī)學光學與分子影像研究中心董鵬研究員等，與美國霍華德?休斯醫(yī)學研究中心/珍利亞研究所 (HHMI/Janelia Research Campus) Zhe Liu等合作，在Nature Genetics上發(fā)表了題為?“Cohesin prevents cross-domain gene co-activation”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了黏連蛋白復合體 (Cohesin complex)?可以通過控制三維基因組的折疊來阻止跨結(jié)構(gòu)域基因共轉(zhuǎn)錄，從而揭示了基因組三維結(jié)構(gòu)參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的普遍性作用機制。

論文上線截圖

該研究通過結(jié)合單細胞RNA測序和單細胞染色質(zhì)可及性測序(ATAC-seq)，發(fā)現(xiàn)Cohesin復合體的缺失，除了會顯著影響基因組的折疊，還會促進不同開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域之內(nèi)基因的共表達(Co-activation)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域之間的協(xié)同開放（Chromatin co-accessibility）。基于此結(jié)果，研究者提出了“基因組三維結(jié)構(gòu)參與基因轉(zhuǎn)錄共調(diào)控”的科學假設。該研究進一步利用基于內(nèi)含子順序雜交(Intron seq-FISH)的空間基因組學方法、單分子定位超高分辨率成像和活細胞單分子示蹤等技術(shù)，在全基因組和染色體水平上驗證了上述科學假設。

新的基因調(diào)控方式——基于染色質(zhì)折疊和共享轉(zhuǎn)錄調(diào)控機器的基因共調(diào)控模式

與經(jīng)典的增強子——啟動子相互作用調(diào)控基因表達的方式不同，這是一種全新的基因調(diào)控方式。在結(jié)構(gòu)上，這種調(diào)控方式是相關(guān)基因通過空間聚集實現(xiàn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄共調(diào)控；在功能上，轉(zhuǎn)錄共調(diào)控并不影響基因的表達量，但是調(diào)控相關(guān)基因在同一細胞中表達的關(guān)聯(lián)程度。傳統(tǒng)的生物化學和基因組學方法很難檢測到這些細微的差異，而單細胞分析技術(shù)和超高分辨率成像方法為解決這些問題提供了新的選項。

董鵬研究員為本文的第一作者兼通訊作者，Zhe Liu為本文的共同通訊作者。該項研究得到了HHMI/Janelia Research Campus的Zhe Liu實驗室、斯坦福大學Howard Y. Chang教授實驗室和加州大學爾灣分校Arthur D. Lander教授的技術(shù)支持，在國家自然科學基金委、科技部重點研發(fā)計劃和深圳市醫(yī)學專項等經(jīng)費的資助下完成。