合成生物學正成為推動下一代生物制造和生物經(jīng)濟發(fā)展的強大引擎。近二十年來，隨著DNA合成、基因編輯等技術的不斷革新，人們構建合成生物系統(tǒng)的能力迅速提升，但作為構建基礎的設計能力仍然十分有限。由于生物系統(tǒng)的復雜性，即使各個元件的功能已知，它們組合在一起所產(chǎn)生的系統(tǒng)卻不一定會表現(xiàn)出預期的功能。要理性設計具備特定功能的合成系統(tǒng)，必須對自然系統(tǒng)功能涌現(xiàn)的原理有深刻理解，而這是迄今為止的合成生物學研究鮮少涉及的。

7月24日，中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立研究員與中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心趙國屏研究員在Nature Reviews Bioengineering雜志在線發(fā)表了題為“Quantitative?Synthetic Biology”的評述文章，在國際上首次闡釋“定量合成生物學”這一新領域方向的研究范式與學科內涵，為合成生物學的下一步發(fā)展提出了建議。

文章上線截圖

目前，大部分合成生物系統(tǒng)的構建主要依靠人工反復試錯，這種方法速度慢、效率低，極大限制了合成生物學的發(fā)展。因此，合成生物學目前面臨的最大挑戰(zhàn)之一，就是如何提高理性設計的能力。只有當設計能力與合成能力有效協(xié)同時，合成為設計提供驗證，設計為合成提供指導，形成“設計-合成-測試-學習”的閉環(huán)，才有望可靠地、高效地構建更加精密復雜的生物系統(tǒng)。

因此，合成生物學需要發(fā)展更為成熟的理論和方法體系，為生物系統(tǒng)的理性設計提供指導—合成生物學有必要向定量合成生物學的新高度上升。作者提出，所謂理性設計，就是基于“預測”的設計。當把生物分子、基因、線路組合為合成生物系統(tǒng)時，如果能對系統(tǒng)的行為與功能作出精確預測，就能預知如何構建系統(tǒng)才能得到預期的功能，從而避免反復試錯。

圖1：定量合成生物學的三種研究范式

作者總結了定量合成生物學的三種實現(xiàn)理性設計的研究范式：

一、基于原理的設計（圖1a）

要對系統(tǒng)進行理性設計，需要建立能對系統(tǒng)進行精確預測的模型。通常，模型是對生物系統(tǒng)內部機制的抽象，能幫助我們理解功能背后的系統(tǒng)邏輯架構（拓撲結構）。對于較為簡單的生物功能，我們有成熟的理論模型。因此，合成生物學早期的很多經(jīng)典工作采用的是這一范式。這一“自上而下”的范式，首先通過建立數(shù)理模型探索功能產(chǎn)生的原理，獲得能產(chǎn)生目標功能的系統(tǒng)拓撲結構，然后根據(jù)拓撲結構設計具體的生物元件。

二、自下而上的設計（圖1b）

隨著合成生物學發(fā)展，合成生物系統(tǒng)日趨復雜，從功能出發(fā)建立理論模型變成了極大的挑戰(zhàn)，“自上而下”的設計變得十分困難。因此，很多研究采取了“自下而上”的策略。這一策略從元件出發(fā)，最初階段是反復試錯：通過嘗試元件不同的組裝方式來探索可能出現(xiàn)的功能。在“碰運氣”的過程中，可能得到我們感興趣的功能。過去，合成生物學研究往往止步于此，但進入定量合成生物學領域，工作才剛剛開始：得到預期功能的系統(tǒng)后，由于系統(tǒng)內部的元件已知，我們可以推測其拓撲結構，建立數(shù)理模型，然后利用合成系統(tǒng)驗證模型，闡明其功能產(chǎn)生的原理。另一種常見的情況是，在這“合成”-“嘗試”過程中出現(xiàn)了“非預期的功能”。在以往的合成生物學研究中，這些發(fā)現(xiàn)往往被忽視，而對于定量合成生物學來說，卻常常能指引新原理的發(fā)現(xiàn)。一旦理解了原理，我們就能基于原理設計產(chǎn)生類似或更為復雜功能的合成系統(tǒng)。在這個過程中，發(fā)現(xiàn)的涌現(xiàn)原理一般是天然生物系統(tǒng)和合成生物系統(tǒng)兩者都遵守的規(guī)則。因此，這些原理的發(fā)現(xiàn)也將推動基礎生命科學的進步。

三、人工智能（AI）輔助的設計（圖1c）

AI的發(fā)展為生物系統(tǒng)的定量預測提供了新的路徑。基于AI的算法不需要理解生物系統(tǒng)內部的工作原理，而是基于大數(shù)據(jù)，尋找元件與功能之間的隱藏規(guī)律，從而預測產(chǎn)生特定功能應該如何設計元件。這一范式依賴于海量高質量、標準化的數(shù)據(jù)，因此，未來的合成生物學需要自動化、高通量的設備平臺和標準化的實驗方法。當前，全球已興起建設自動化生物鑄造廠（biofoundry）的熱潮，利用自動化技術高效構建與測試合成生物系統(tǒng)，不僅為AI提供在系統(tǒng)設計（包括各種重要的對照）指導下，利用機器自動化實驗產(chǎn)生（排除人因操作誤差）的標準化定量的海量數(shù)據(jù)，快速完成“設計-合成-測試-學習”的迭代，快速獲得目標功能；也能真正提升范式二中的人工試錯的水準，真正實現(xiàn)在高質量大數(shù)據(jù)基礎上利用大模型的機器學習指引新原理的發(fā)現(xiàn)。

以上三種設計范式都強調與定量分析方法的緊密結合，利用數(shù)理邏輯與定量關系對生物系統(tǒng)作出定量預測，為合成生物系統(tǒng)的理性設計提供依據(jù)。因此，作者提出“定量合成生物學”這一合成生物學的發(fā)展方向。定量合成生物學吸收定量生物學與系統(tǒng)生物學的思維與方法，建立可定量預測生物系統(tǒng)的數(shù)理或AI模型，指導合成生物系統(tǒng)的設計與構建，從而解決“理性設計”這一合成生物學的瓶頸問題。發(fā)展定量合成生物學，將推動合成生物學從定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和系統(tǒng)化的變革。同時，定量合成生物學將使人們增進對生命系統(tǒng)的基礎認識，更好地理解生命體的基本規(guī)律與設計原則，從而使合成生物學不再僅僅作為一門工程技術性的學科，而成為推動基礎生物科學的重要力量。基礎生命科學研究與合成生物學研究二者的螺旋上升，會真正開啟生命科學研究革命之門，同時引領新一代生物技術和工程生物學的發(fā)展。

中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立研究員與中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心趙國屏研究員為本文的共同通訊作者。中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立課題組副研究員羅楠為第一作者。本工作獲得了國家自然科學基金多個項目的經(jīng)費支持。

定量合成生物學發(fā)展歷程

2017年，中國科學院深圳先進技術研究院設立定量合成生物學研究中心，首次提出定量合成生物學這一交叉學科概念。

2020年，該中心獲批中國科學院定量工程生物學創(chuàng)新交叉團隊和重點實驗室。

2021年，我國召開定量合成生物學香山科學會議。2023年6月，深圳先進院獲批建設定量合成生物學重點實驗室（中國科學院）。

在這個歷程中，定量合成生物學這一新方向已逐步獲得領域同行的認可和關注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科學通報》、《合成生物學》等國內外學術期刊相繼出版“定量合成生物學”專輯；2024年最新召開的合成生物學國際會議——合成、工程、進化和設計（SEED）會議上特別設立了“建模和定量合成生物學”專題研討會；美國Duke大學和意大利TIGEM研究所等國際科研機構也開始布局“定量合成生物學”方向。