近日,中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章,成功地解析了VGLL1/TEAD4復合物調控人類na?ve多能干細胞來源的滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。近日,中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章,成功地解析了VGLL1/TEAD4復合物調控人類na?ve多能干細胞來源的滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。人類胎盤主要由囊胚期的滋養(yǎng)外胚層發(fā)育而成。滋養(yǎng)外胚層的異常發(fā)育分化將導致胚胎著床失敗或者胎盤功能障礙,繼而引發(fā)嚴重的妊娠疾病,增加胎兒的流產率和死亡率。因此,探索滋養(yǎng)外胚層譜系調控機制對于胚胎早期發(fā)育領域至關重要。本項研究首先基于團隊前期開發(fā)的4CL na?ve人多能干細胞(PSCs)培養(yǎng)體系成功分化得到了滋養(yǎng)外胚層樣細胞(TELCs)和滋養(yǎng)外胚層干細胞(TSCs),并且發(fā)現轉錄輔因子VGLL1是TELCs分化和TSCs維持的關鍵調節(jié)因子。在TELCs和TSCs中,敲除VGLL1導致細胞周期基因和TE/TSC相關基因的表達下調,影響了細胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉錄因子TEAD4相互作用,通過增加靶位點處H3K27ac水平影響細胞周期基因和TE/TSC相關基因的染色質開放性。這與之前研究中TEAD4在癌細胞中促進組蛋白乙酰化的作用是一致的。與na?ve PSCs相比,TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展,招募VGLL1是細胞命運決定的關鍵步驟。此外,研究團隊通過探索不同因子與TEAD4之間的潛在功能關系發(fā)現,除YAP和WWTR1之外,VGLL1作為TEAD4的強輔因子,為保護人類TE的正常發(fā)育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復合物與GATA3和TFAP2C協同作用,是滋養(yǎng)外胚層調控網絡的重要組成部分。值得注意的是,VGLL1在靈長類滋養(yǎng)外胚層中高表達,但在小鼠中幾乎不表達,這也表明了早期滋養(yǎng)外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。綜上,該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復合物是人滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的核心調節(jié)因子,為人類滋養(yǎng)外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問題提供了新的研究視角。吉林大學碩士生楊月麗和中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生賈雯淇為該論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李文娟副研究員,Md. Abdul Mazid副研究員與Miguel A. Esteban研究員為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國家自然科學基金,廣東省基礎與應用基礎研究基金,廣東省科技計劃項目,廣州市科學技術基金,中國科學院國際人才計劃(CAS-PIFI),外國青年人才計劃等資助。論文鏈接VGLL1/TEAD4復合物調控人滋養(yǎng)外胚層譜系的示意圖
近日,中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康院研究院劉晶團隊在Cell & Bioscience期刊發(fā)表了題為“Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation”的文章。該研究揭示了堿基類似物BrdU和IdU通過DNA損傷修復途徑調控組蛋白乙酰化和DNA去甲基化從而促進體細胞重編程的分子作用機制,同時在多個重編程系統(tǒng)中驗證并發(fā)現了其劑量與作用結果之間的相關性。近日,中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康院研究院劉晶團隊在Cell & Bioscience期刊發(fā)表了題為“Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation”的文章。該研究揭示了堿基類似物BrdU和IdU通過DNA損傷修復途徑調控組蛋白乙酰化和DNA去甲基化從而促進體細胞重編程的分子作用機制,同時在多個重編程系統(tǒng)中驗證并發(fā)現了其劑量與作用結果之間的相關性。該研究基于實驗室前期建立的化學成分明確的高效化學重編程體系(Cao et al., 2018),其中BrdU作為堿基類似物在該系統(tǒng)中發(fā)揮著至關重要的作用,但機制尚不明確。堿基類似物具有隨機整合到基因組中的特征,其隨機性如何參與精密的體細胞重編程過程,同時體細胞重編程本質是表觀遺傳重編程的過程,這種影響基因組的作用方式最終如何調控表觀遺傳重編程是該研究擬解決的關鍵科學問題。研究首先發(fā)現BrdU可在化學重編程過程兩個階段發(fā)揮作用并可被IdU替代。在第一階段即體細胞向XEN-like轉變階段,BrdU/IdU的持續(xù)處理會造成DNA的損傷累積,通過小分子干擾雙鏈斷裂的主要修復通路ATM(ataxia telangiectasia-mutated)可顯著降低化學重編程的效率。XEN-like狀態(tài)關鍵基因Gata4、Sox17、Sall4的H3K9和H3K27乙酰化會在堿基類似物處理下特異性上調。而ATM的激活伴隨著磷酸化-乙酰化的級聯反應,因此得出堿基類似物可通過誘導DNA損傷激活ATM信號通路造成損傷位點的乙酰化累積,從而調控基因表達。第二階段XEN-like狀態(tài)往多能性轉變的過程中,DNA甲基化是主要的限制因素,堿基類似物造成的持續(xù)損傷可使新合成的DNA雙鏈失去原有的甲基化修飾,從而起到DNA去甲基化的作用。最后,團隊進一步在轉錄因子介導重編程系統(tǒng)中驗證了該機制的普遍性,并建立了以BrdU為核心的KLF4與SOX2(KS)高效體細胞重編程系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中,BrdU仍可通過ATM信號通路激活XEN基因進而促進體細胞重編程進程,同時發(fā)現了堿基類似物在不同重編程系統(tǒng)的分子作用特點,并總結了其劑量與作用結果之間的相關性。綜上,研究發(fā)現BrdU/IdU可以激活DNA損傷修復途徑(HRR),導致組蛋白乙酰化和全基因組DNA去甲基化增加,從而調節(jié)體細胞重編程。該研究了揭示了基因組與表觀遺傳在體細胞重編程中的互作關系,為細胞命運轉變的機制提供了新的見解。中國科學技術大學博士研究生李闖、碩士研究生徐小朵以及廣州健康院碩士研究生陳舒妍為該論文的共同第一作者。廣州健康院劉晶研究員、吳昊凱峰博士和西湖大學裴端卿教授為該論文的共同通訊作者,該研究成果得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。論文鏈接Brdu和Idu通過DNA損傷修復途徑調節(jié)體細胞重編程