近日，中國科學院南海海洋研究所邊緣海與大洋地質(zhì)重點實驗室研究員顏文領(lǐng)導的“趙煥庭南海島礁科學鉆探研究攻關(guān)突擊隊”在碳酸鹽巖伴生硫酸根作為古海水代用指標研究上取得新進展，相關(guān)成果發(fā)表在Chemical Geology《化學地質(zhì)》上，副研究員邸鵬飛為論文第一作者，邸鵬飛和顏文為論文通訊作者，德國漢堡大學Peckmann教授、上海海洋大學陳多福教授等為論文合作者。海洋作為地球上最大的生態(tài)系統(tǒng)之一，對全球氣候和生態(tài)平衡有重要影響。因此，通過研究海洋的歷史變化，可以更好地了解地球環(huán)境的演變。而了解古海水的組成是研究海洋歷史變化的關(guān)鍵。但由于古海水的化學組成難以直接測量，需要借助一些代用指標來進行研究。其中，碳酸鹽伴生硫酸鹽（CAS）是一種重要的古海水組成代用指標，它可以記錄全球硫循環(huán)、地球表面氧化還原演化和生物活動的信息。然而，早期成巖作用可能會影響CAS的穩(wěn)定性，從而改變CAS的同位素構(gòu)成，影響研究結(jié)果的準確性。因此，本研究旨在探究早期成巖作用對于珊瑚礁碳酸鹽中CAS同位素信號的影響，并確定珊瑚礁碳酸鹽能否準確記錄海水同位素組成的變化。通過對礁碳酸鹽巖中CAS含量及其同位素比值的測定，研究人員發(fā)現(xiàn)礁碳酸鹽受大氣和海洋成巖作用及白云石化作用的影響。在大氣和海洋成巖作用過程中，CAS含量迅速下降，當長期暴露于地面，其含量降到最低水平。另外，相較于同期重晶石的20.9 ~ 22.7‰的 34SCAS值，礁碳酸鹽的含量相對較低，但其 34SCAS值保持在21.5 ~ 24.1‰的狹窄范圍內(nèi)波動。這一現(xiàn)象表明原始的 34SCAS值得以完好保存下來，基本不受重結(jié)晶過程的影響。研究還發(fā)現(xiàn)，與硫同位素相比，氧同位素更容易受到成巖作用的影響。圖1 NK-1井礁碳酸鹽巖礦物組成(A)、Mg/Ca比值(B)、Fe和Mn含量(C)、 18O和 13C同位素(D)、Mn/Sr和Fe/Sr比值(E)、87Sr/86Sr比值(F)、Sr數(shù)值同位素年齡(G)、WSS和CAS含量(H)、 34SCAS比值(I)和 18OCAS比值(J)圖2 CAS 34SSO4和 18OSO4結(jié)果使用最佳年齡模型繪制年齡圖。重晶石 34SSO4和 18OSO4在同一時間間隔(黑線)進行比較(Paytan et al., 1998; Kurtz et al., 2003; Turchyn and Schrag, 2006)本研究為古海水硫和氧同位素記錄提供了新的思路，有助于更準確地了解古海洋的歷史變化。該研究工作得到國家重點研發(fā)計劃項目、海南省重點研發(fā)專項、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項項目的聯(lián)合資助。同時，感謝參與“南科1井”野外科學鉆探的全體工程技術(shù)和科研工作人員。相關(guān)論文信息：Di Pengfei*, Li Niu*, Gong Shanggui, Peckmann J？rn, Wang Shuhong, Chen Duofu, Yan Wen*, 2023. Carbonate-associated sulfate as an archive of sulfur and oxygen stable isotope composition of seawater sulfate: Evidence from reef carbonate rocks of the southern South China Sea. Chemical Geology 638, 121699.論文鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009254123003996?via%3Dihub
頁巖的蠕變行為控制著沉積巖斷層泥的穩(wěn)定性、上地殼的地震變形，以及非常規(guī)頁巖氣開采過程中的壓裂改造效果和鉆井井壁穩(wěn)定性，是表征巖石變形的重要參數(shù)。常規(guī)壓縮蠕變試驗可以揭示復雜地質(zhì)條件下頁巖的宏觀蠕變特性，但是由于頁巖的物理化學性質(zhì)的不穩(wěn)定性，宏觀壓縮實驗很難為優(yōu)化壓裂設計獲取精準、連續(xù)剖面解釋的蠕變參數(shù)。另一方面，由于頁巖具有多尺度多組分的結(jié)構(gòu)特征，準確獲取并預測頁巖的宏觀蠕變行為一直是亟需解決的科學問題。 針對上述問題，中國科學院廣州地球化學研究所有機地球化學國家重點實驗室博士生王建豐在熊永強研究員和彭平安研究員的指導下，與挪威奧斯陸大學Luca Menegon教授和Fran？ois Renard教授合作，選取四川盆地五峰組-龍馬溪組富含黏土和石英的頁巖樣品，在巖屑樣品的礦物或有機質(zhì)顆粒上（微觀）和巖心（宏觀）樣品兩個尺度上分別進行了納米壓痕和單軸蠕變等一系列的蠕變測試（圖 1）。通過原位納米壓痕測試及Burgers模型等擬合獲取了頁巖基質(zhì)各單相組分（石英、長石、方解石、白云石，黏土基質(zhì)和有機質(zhì)）的蠕變參數(shù)，包括蠕變位移( h)，壓痕蠕變率(C IT)，蠕變應變速率敏感指數(shù)(m)（圖2），接觸蠕變模量(C)，和粘彈性參數(shù)(E 1、E 2、 1和 2)等。根據(jù)獲得的頁巖各個單相組分的蠕變數(shù)據(jù)，對從頁巖基質(zhì)組分到頁巖全巖進行了蠕變參數(shù)(E 1, E 2, C)的升級預測。根據(jù)Mori-Tanaka模型結(jié)果，預測的E 2和C值與富黏土頁巖和富石英頁巖的單軸蠕變試驗結(jié)果比較一致（圖3）。但是，預測的彈性參數(shù)E 1幾乎是單軸蠕變試驗結(jié)果的2倍。這種差異主要是升級預測過程中并未考慮頁巖顆粒之間接觸處的相對較低的彈性剛度造成的。因此，后續(xù)的研究將繼續(xù)考慮頁巖微觀結(jié)構(gòu)的復雜性，使得微觀納米壓痕蠕變測試能更加有效準確地預測頁巖的宏觀蠕變行為。 圖1 頁巖蠕變參數(shù)升級示意圖 圖2 有機質(zhì)的(a)位移-時間關(guān)系，(b)蠕變應變率-時間關(guān)系，(c)應力-時間關(guān)系，(d)應力對數(shù)和蠕變應變率對數(shù)變化曲線 圖3宏觀蠕變參數(shù)和升級蠕變參數(shù)之間的對比。（a）E 1或E值，(b) E 2值，(c)C值 上述實驗研究為根據(jù)頁巖微觀蠕變特征預測宏觀蠕變行為提供了新的方向，對精細刻畫和預測頁巖的宏觀蠕變行為及壓裂方案規(guī)劃設計具有重要的指導意義。研究成果近期發(fā)表在國際巖石力學頂級權(quán)威學術(shù)期刊《International Journal of Rock Mechanics and Mining Sciences》。研究得到了中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項A類（XDA14010102），國家自然科學基金項目（42272182、41802165和42002158），廣州市基礎(chǔ)和應用基礎(chǔ)研究項目(批準號SL2023A04J00217)和有機地球化學國家重點實驗室自主課題（SKLOG202012）的共同資助。 論文信息：Jianfeng Wang（王建豐）; Yuke Liu*（柳宇柯）; Chao Yang（楊超）; Yangcheng Zheng（鄭仰成）； Wenmin Jiang（蔣文敏）; Luca Menegon；Fran？ois Renard; Ping’an Peng（彭平安）, and Yongqiang Xiong（熊永強）*, 2023. Upscaling the creep behavior of clay-rich and quartz-rich shales from nanoindentation measurements: Application to the Wufeng-Longmaxi shale, China. International Journal of Rock Mechanics and Mining Sciences, 171:105580.
2023年11月9日，《Cell》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表題為《Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells》（高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴）的研究論文。在國際上首次成功構(gòu)建了高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴，并證實了猴胚胎干細胞可以高效的貢獻到胚外胎盤組織和生殖細胞。這對于理解靈長類胚胎干細胞全能性具有重要意義，為遺傳修飾模型猴的構(gòu)建奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。2023年11月9日，《Cell》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表題為《Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells》（高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴）的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）劉真研究組、孫強研究團隊和中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban研究組合作完成。該研究在國際上首次成功構(gòu)建了高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴，并證實了猴胚胎干細胞可以高效的貢獻到胚外胎盤組織和生殖細胞。這對于理解靈長類胚胎干細胞全能性具有重要意義，為遺傳修飾模型猴的構(gòu)建奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。胚胎干細胞是指由著床前囊胚的內(nèi)細胞團在體外分離培養(yǎng)而來的多能性細胞，在模式動物構(gòu)建、細胞治療、器官再生、類器官模型等生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。胚胎干細胞具有體外無限自我復制更新、誘導實現(xiàn)多向分化、胚胎注射形成嵌合體等關(guān)鍵特征，其中胚胎注射形成嵌合體被公認為是評估胚胎干細胞多向分化潛能的金標準。小鼠胚胎干細胞注射到囊胚并形成嵌合體的技術(shù)是構(gòu)建遺傳修飾小鼠模型的關(guān)鍵技術(shù)。1984年首次實現(xiàn)小鼠胚胎干細胞胚胎注射形成嵌合體，2008年成功實現(xiàn)大鼠胚胎干細胞胚胎注射形成嵌合體。建立非人靈長類胚胎干細胞嵌合體技術(shù)對于生物醫(yī)藥研究具有非常重要的意義，然而非人靈長類胚胎干細胞嵌合體研究一直進展緩慢。該研究的首要問題在于獲得具有高效發(fā)育潛能的胚胎干細胞。針對這一問題，研究團隊建立了處于6種不同培養(yǎng)體系下的食蟹猴胚胎干細胞，進而從克隆形態(tài)、免疫熒光、單細胞轉(zhuǎn)錄組、線粒體代謝、全基因組甲基化、核型分析和全基因組測序等多方面對處于不同培養(yǎng)條件下食蟹猴胚胎干細胞進行全面系統(tǒng)的評估。發(fā)現(xiàn)5iLAF、4CL和PXGL體系下培養(yǎng)的食蟹猴胚胎干細胞具有較高的多能性，而且4CL體系下的干細胞具有更好的傳代穩(wěn)定性和基因組穩(wěn)定性。胚胎干細胞注射入受體胚胎后的快速凋亡是影響胚胎干細胞成功嵌合的關(guān)鍵。研究團隊選用綠色熒光蛋白標記的4CL條件下的胚胎干細胞進行猴胚胎注射實驗，通過測試干細胞注射入胚胎后的不同培養(yǎng)基和培養(yǎng)時間的組合，最終得到了既不影響胚胎正常發(fā)育又能保證干細胞存活的最優(yōu)嵌合胚胎培養(yǎng)條件。而且5iLAF和Primed體系下的胚胎干細胞在該優(yōu)化條件下也表現(xiàn)出胚胎注射后的高存活率。將注射了4CL和5iLAF干細胞的嵌合胚胎分別在體外延遲培養(yǎng)到第17天，發(fā)現(xiàn)注射的胚胎干細胞仍然可以高效存活，單細胞測序 表明猴胚胎干細胞可以與受體胚胎細胞同步發(fā)育，并且貢獻到第17天猴胚胎的不同細胞譜系中。在系統(tǒng)性評估了不同培養(yǎng)條件下猴胚胎干細胞狀態(tài)和改進優(yōu)化了嵌合胚胎培養(yǎng)條件的基礎(chǔ)上，研究團隊進一步將注射了綠色熒光標記的4CL干細胞的胚胎移植到代孕母猴。在總共得到的10只出生或流產(chǎn)的仔猴中，有一只出生存活猴和一只流產(chǎn)猴檢測到胚胎干細胞的嵌合。研究團隊建立了包含PCR擴增、微衛(wèi)星親子鑒定、基因組單核苷酸多態(tài)性深度測序、流式細胞儀檢測、綠色熒光蛋白檢測、免疫熒光檢測的一系列嚴格的嵌合體分析流程，發(fā)現(xiàn)出生存活猴中胚胎干細胞的貢獻比例高達70%左右，流產(chǎn)猴中胚胎干細胞的貢獻比例約20%。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序也進一步表明了注射的胚胎干細胞可以跟受體胚胎細胞同步分化到出生個體猴的各種不同細胞譜系中。胎盤組織和生殖細胞是胚胎發(fā)育和重編程過程中的兩類特殊組織或細胞。其中胎盤組織是由滋養(yǎng)外胚層發(fā)育而來，而生殖細胞發(fā)育過程中要經(jīng)歷更加劇烈的表觀重編程。研究團隊在兩只嵌合體猴的胎盤組織中均發(fā)現(xiàn)了胚胎干細胞的高比例貢獻。考慮到小鼠胚胎干細胞幾乎不會貢獻到胎盤組織，該結(jié)果說明靈長類胚胎干細胞可能具有不同于嚙齒類的獨特的發(fā)育全能性特征。此外兩只嵌合體猴的生殖細胞中也發(fā)現(xiàn)了胚胎干細胞的高比例貢獻，這對后續(xù)基于該技術(shù)的遺傳修飾模型構(gòu)建至關(guān)重要。該工作建立了系統(tǒng)評估不同培養(yǎng)條件下猴胚胎干細胞的多能性狀態(tài)的研究體系，并探索得到有利于胚胎干細胞存活的胚胎嵌合體的培養(yǎng)條件，顯著提升了胚胎干細胞注入胚胎后的存活效率，最終得到了出生存活的高比例胚胎干細胞貢獻的嵌合體猴，證實了注入的猴胚胎干細胞可以高效地貢獻到包括胎盤和生殖細胞在內(nèi)的各種不同組織和細胞。該研究對于理解靈長類胚胎干細胞全能性和發(fā)育潛能具有重要意義，為建立基于猴胚胎干細胞嵌合體的基因打靶和模型構(gòu)建技術(shù)奠定了基礎(chǔ)。該研究嚴格遵守生物倫理規(guī)范，所有實驗均符合國際干細胞研究學會的研究指南。劉真研究員、Miguel A. Esteban研究員和孫強研究員為該論文共同通訊作者。博士研究生曹靜、副研究員李文娟、副研究員李杰、副研究員Md. Abdul Mazid、助理實驗師李春楊、博士研究生姜禹、博士研究生賈雯淇為該論文共同第一作者。該研究還得到了腦智卓越中心蒲慕明院士、西北農(nóng)林科技大學王小龍教授、華大生命科學研究院徐訊研究員和劉龍奇研究員、劍橋大學Patrick Maxwell教授以及華大生命科學研究院多位合作同事的大力支持。該研究獲得了科技部、中國科學院、基金委等資助。圖1.不同培養(yǎng)條件下猴胚胎干細胞中SOX2，NANOG和KLF17的免疫熒光圖2.不同細胞注射的嵌合胚胎體外延遲培養(yǎng)效果圖圖3. 非人靈長類胚胎干細胞嵌合體研究模式圖圖4. 胚胎干細胞嵌合體猴卡通寓意圖被選為該期Cell雜志的封面
近日，中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室（LMB）研究員張長生團隊在多環(huán)大環(huán)內(nèi)酰胺類天然產(chǎn)物生物合成酶學機制研究方面取得新進展。相關(guān)成果 “A Mechanistic Understanding of the Distinct Regio- and Chemoselectivity of Multifunctional P450s by Structural Comparison of IkaD and CftA Complexed with Common Substrates” 在線發(fā)表于Angewandte Chemie (《德國應用化學》)惰性C-H鍵活化是合成高價值化合物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要依靠過渡金屬催化，難以控制區(qū)域/立體/化學選擇性，一度被稱為有機化學中的“圣杯”。而在自然界中，少數(shù)細胞色素P450酶可以輕松有序地催化多步C-H鍵活化反應，且具有高度的區(qū)域/立體/化學選擇性，是形成許多重要天然產(chǎn)物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這些P450酶被稱為多功能P450酶，是合成生物學應用的重要酶元件，但由于解析的復合物晶體結(jié)構(gòu)有限，酶控制多步反應和精準選擇性的酶學機制仍有待闡明。以ikarugamycin為代表的多環(huán)大環(huán)內(nèi)酰胺類天然產(chǎn)物(PoTeMs)是藥物先導化合物和生物農(nóng)藥的重要資源。在PoTeMs生物合成中，P450酶介導的后修飾極大豐富了化學結(jié)構(gòu)和生物活性。有趣的是，其中的多功能P450酶IkaD和CftA被報道都天然識別ikarugamycin（1），但得到不同的氧化產(chǎn)物：IkaD先氧化C7=C8雙鍵形成環(huán)氧，再羥基化C29，獲得產(chǎn)物capsimycin G（1b）；而CftA先催化形成C29酮基，再微弱催化C30羥基化反應獲得產(chǎn)物clifednamide C（1d）（圖1）。為了揭開P450酶IkaD和CftA催化功能差異的神秘面紗，研究團隊首先解析了IkaD和CftA與共同底物1的復合結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)二者的整體三維骨架基本重合，是典型的金字塔形P450骨架，但參與構(gòu)成催化口袋的FG區(qū)域的構(gòu)象明顯不同，從而影響了催化口袋的形狀（圖1），使得同一個底物1朝向兩個酶血紅素鐵反應中心的距離和角度不同（圖2），最終決定了酶催化反應的區(qū)域和化學選擇性。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊通過理性設計，對遠離血紅素鐵反應中心的極性氨基酸開展單點突變，發(fā)現(xiàn)IkaD的部分突變酶能夠改變催化反應的區(qū)域選擇性，形成天然分離未發(fā)現(xiàn)過的人工新產(chǎn)物。圖1. 多功能P450酶IkaD和CftA對相同底物的不同區(qū)域/化學選擇性及其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)接著，研究團隊以不同骨架的PoTeMs底物開展系統(tǒng)性的體外酶學測試，發(fā)現(xiàn)IkaD和CftA都能識別催化非天然底物，但與區(qū)域選擇性不同。分別解析IkaD和CftA與非天然底物的復合物晶體結(jié)構(gòu)（圖2），發(fā)現(xiàn)非天然底物并沒有誘導IkaD和CftA發(fā)生構(gòu)象變化，保持了二者FG區(qū)域的構(gòu)象差異，最終決定了對非天然底物的位點選擇性和反應順序。有趣的是，遠離血紅素鐵反應中心的極性氨基酸突變也顯著改變了IkaD對非天然底物催化反應的區(qū)域選擇性。圖2. P450酶與不同骨架的PoTeMs底物在IkaD和CftA晶體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合模式雖然參與組成P450酶催化口袋的BC和FG區(qū)域存在構(gòu)象變化的現(xiàn)象已經(jīng)廣為人知，本研究首次發(fā)現(xiàn)了FG區(qū)域的構(gòu)象差異導致同一底物1在IkaD和CftA催化口袋中以不同的姿勢朝向酶反應中心，造成了二者催化反應的區(qū)域選擇性和化學選擇性不同。這些發(fā)現(xiàn)為多功能P450酶如何控制位點選擇性、反應順序和反應類型提供了蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)方面的解答，并為P450酶理性改造提供了參考，對于認知海洋天然產(chǎn)物生物合成途徑和豐富海洋微生物酶元件庫具有重要的科學意義。博士研究生蔣鵬和博士后金紅波為論文的第一作者，研究員張長生和副研究員張麗萍為共同通訊作者。以上研究工作得到了國家自然科學基金項目、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃項目和海南省重大科技計劃項目等的資助。相關(guān)論文信息：Peng Jiang#, Hongbo Jin#, Guangtao Zhang, Wenjun Zhang, Wei Liu, Yiguang Zhu, Changsheng Zhang*, Liping Zhang*, A Mechanistic Understanding of the Distinct Regio- and Chemoselectivity of Multifunctional P450s by Structural Comparison of IkaD and CftA Complexed with Common Substrates, Angewandte Chemie, doi.org/10.1002/anie.202310728文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202310728
這一人工智能診斷系統(tǒng)以數(shù)字病理圖像為輸入，以2021年最新發(fā)布的第5版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》為診斷標準，直接輸出符合最新指南的整合診斷結(jié)果，精度達到了可比擬人類病理學家的水平。近日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)學成像科學與技術(shù)系統(tǒng)重點實驗室李志成研究員團隊聯(lián)合鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科主任李文才團隊、神經(jīng)外科主任劉獻志、閆東明團隊、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院病理科主任滕梁紅團隊以及河南省人民醫(yī)院團隊開發(fā)出一種新型的腦膠質(zhì)瘤人工智能病理整合診斷系統(tǒng)。這一人工智能診斷系統(tǒng)以數(shù)字病理圖像為輸入，以2021年最新發(fā)布的第5版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》為診斷標準，直接輸出符合最新指南的整合診斷結(jié)果，精度達到了可比擬人類病理學家的水平。 研究成果以Neuropathologist-level integrated classification of adult-type diffuse gliomas using deep learning from whole-slide pathological images為題發(fā)表于于近期的Nature Communications雜志上。腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人原發(fā)性腦腫瘤，其診斷金標準是術(shù)后病理切片檢查。病理學家在顯微鏡下觀察切片，根據(jù)組織學形態(tài)特征進行分類和診斷。但腦膠質(zhì)瘤組織病理分類與預后、腫瘤生物學行為、遺傳背景并不一致。隨著2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準的發(fā)布，腦膠質(zhì)瘤病理診斷迎來革新，正式邁入組織病理和分子病理整合診斷時代。依照最新指南，必須結(jié)合組織學特征和分子標志物，才能最終確定腦膠質(zhì)瘤的類型和級別。腦膠質(zhì)瘤整合診斷著重強調(diào)了分子信息的關(guān)鍵作用。實施整合診斷需要檢測多個分子標志物如IDH突變、1p/19q共缺失等，涉及Sanger測序、FISH檢測等分子病理檢測技術(shù)，耗時耗力且技術(shù)要求較高，整合診斷流程如圖1所示。在臨床實際中并非所有患者都有條件進行整合診斷。如果能從病理圖像中直接確定整合診斷類型，將有可能省掉分子病理檢測的環(huán)節(jié)，無疑非常有臨床意義。數(shù)字病理圖像智能分析技術(shù)在一些重大疾病的精準診斷中展示出巨大應用前景。然而，將人工智能技術(shù)應用于腦膠質(zhì)瘤的整合診斷仍然極具挑戰(zhàn)，主要原因是腦膠質(zhì)瘤形態(tài)學和基因型并不總是一致的：形態(tài)學相似可能基因型不同、形態(tài)學有差異可能基因型相同。新指南中的病理類型已經(jīng)不是單純的組織學類型，而是融合了組織特征和分子特性的WHO“整合”類型。以IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤來說，只要組織學判定為彌漫性膠質(zhì)瘤且IDH為野生，再加上EGFR擴增、TERT啟動子突變、7號染色體獲得/10號染色體缺失三者中的一個，就可確診為膠質(zhì)母細胞瘤，而不再完全依賴于微血管增生或壞死等典型組織學特征；而就算有微血管增生或壞死，如果是IDH突變，也要劃分為IDH突變的星形膠質(zhì)瘤4級，而不能像上一版指南一樣劃分為膠質(zhì)母細胞瘤。這就打破了原來組織學病理類型和級別的界限，為數(shù)字病理圖像智能分析算法帶來了很大挑戰(zhàn)。例如，算法即使識別出了微血管增生或壞死等形態(tài)學特征，也不能據(jù)此做出分類，還要能夠從圖像模式中識別出底層的分子改變，才能得出預測結(jié)果，這無疑對算法的表征能力提出了很高的要求。為此，研究團隊共收集了來自三家醫(yī)院的2624例成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤患者數(shù)據(jù)，包括全切片病理圖像和WHO第五版指南所需的全套分子病理檢測數(shù)據(jù)。人工智能團隊與臨床醫(yī)學專家開展了卓有成效的合作，利用超過110萬張病理分塊圖像成功開發(fā)出基于圖像特征聚類的整合診斷模型，目前這一模型已經(jīng)開源。前期研究發(fā)現(xiàn)，對于數(shù)億像素規(guī)模的全切片病理圖像，復雜的深度網(wǎng)絡設計在面對多樣性的病理模式時可能學習不到對診斷最為關(guān)鍵的信息，導致分類精度在不同數(shù)據(jù)集產(chǎn)生較大波動；在組織病理學分類任務中表現(xiàn)良好的模型在整合診斷任務中并未表現(xiàn)出理想的泛化性和預測性能。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，高維的病理圖像特征空間可能對應著不同的底層生物學信息，其中部分特征同時具備形態(tài)學特征+分子特性整合分類能力。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊采用了聚類-分類的兩步建模方法，先在特征空間選出最具表征力的圖塊，再進行圖塊級分類，最終聚合為病人最終的診斷類別。在整個流程中，可重復性和穩(wěn)定性是重點考慮內(nèi)容。該方法無需在病理圖像上事先人工標注感興趣區(qū)域。實驗結(jié)果顯示，該方法在內(nèi)部驗證集和兩個外部測試集都取得了很好的分類結(jié)果，而且比其他常見模型具有更高的準確性。圖3顯示了對于病理專家也很難或無法區(qū)分的“困難任務”典型病例，人工智能算法可以得到準確的結(jié)果。這一突破性的研究成果可能推動人工智能病理整合診斷領(lǐng)域的發(fā)展，為數(shù)字病理整合診斷打開了新的可能性。需要指出的是，本研究的結(jié)果并不能直接得出取代分子病理學檢測的結(jié)論，在臨床診斷中分子病理學檢測仍然是分子診斷金標準。但在需要快速做出初步判斷、分子病理學檢測不適用等場景下，基于人工智能的計算病理學算法則可以發(fā)揮其獨特優(yōu)勢：不需要分子病理檢測，直接從數(shù)字病理圖像中利用人工智能算法迅速判斷出最有可能的整合診斷結(jié)果，從而為后續(xù)的診療決策提供支持。王偉偉、趙源深、滕梁紅和閻靜為論文第一作者，李文才、李志成和張振宇為論文的通訊作者。圖1. WHO第五版指南推薦的成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤整合診斷流程圖2. 腦膠質(zhì)瘤人工智能病理整合診斷系統(tǒng)的數(shù)據(jù)集和算法流程圖3. 人工智能算法對于困難任務的準確分類結(jié)果，例如組織病理學特征相似但分子病理不同，導致診斷結(jié)果不同等WHO新指南中特有的情況原文鏈接
該方法不僅能用于乳腺癌，還能轉(zhuǎn)化應用到全身多種腫瘤中，具有廣泛的臨床應用價值近日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)工所勞特伯生物醫(yī)學成像中心與中國醫(yī)學科學腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院放射科合作研究工作Voxelwise mapping of DCE-MRI time-intensity-curve profiles enables visualizing and quantifying hemodynamic heterogeneity in breast lesions發(fā)表在醫(yī)學放射學領(lǐng)域國際權(quán)威期刊European Radiology上。該研究創(chuàng)新性地提出一種不基于模型、純數(shù)據(jù)驅(qū)動的DCE圖像定量分析方法，通過逐體素提取時間信號曲線進行自動分類，并將不同類別時間信號曲線的空間分布和分類占比映射到腫瘤空間內(nèi)部進行顏色編碼，實現(xiàn)了對乳腺癌血流動力學異質(zhì)性的定量可視化評估。研究發(fā)現(xiàn)該新方法所提取的血流動力學異質(zhì)性特征對于區(qū)分乳腺腫瘤的良惡性、病理級別、分子亞型和細胞增殖狀態(tài)均具有顯著的價值。近年來，動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI）作為乳腺MRI中最重要的序列，已廣泛應用于乳腺癌的診斷、療效評估和預后預測中。DCE-MRI通過連續(xù)監(jiān)測造影劑進出腫瘤內(nèi)部后引起的磁共振信號的變化，來反映腫瘤的血流動力學。迄今為止，從DCE-MRI圖像中提取血流動力學信息的方法包括定性分析、半定量分析和基于模型的定量分析。由于可操作性強的優(yōu)點，目前定性分析廣泛應用于臨床，但它不能分析整個腫瘤，且容易受到感興趣區(qū)域（ROI）選擇隨機性、信號的平均效應、觀察者間的不一致性的影響，且該方法不能反映腫瘤內(nèi)部的空間血流動力學異質(zhì)性。相比之下，半定量分析通過一些半定量參數(shù)更加定量地表征時間信號曲線（Time-Signal Intensity-Curve, TIC），但它仍然容易受到ROI選擇的隨機性、信號的平均效應以及定義的不統(tǒng)一的影響，而很少用于臨床。此外，基于模型的定量分析方法可以獲得組織和病變的定量生理信息，但目前分析都是基于理想模型（例如雙室模型），并且由于模型的復雜性，很容易受到MRI掃描參數(shù)、注射對比劑前組織的基線T1值、動脈輸入函數(shù)和特定組織屬性的影響，此外在濃度曲線擬合過程中也會受到各種偽影、噪聲、變形和/或低時間分辨率影響而產(chǎn)生錯誤結(jié)果[12]。因此，由于實驗限制和生理模型固有的缺陷，基于模型的定量分析也很難轉(zhuǎn)化到臨床場景中。針對上述問題，該研究繞開復雜的生理學模型，提出一種不基于模型、純數(shù)據(jù)驅(qū)動的DCE圖像定量分析方法，通過逐體素提取時間信號曲線進行自動分類，并將不同類別時間信號曲線的空間分布和分類占比映射到腫瘤空間內(nèi)部進行顏色編碼，實現(xiàn)了對乳腺癌血流動力學異質(zhì)性的定量可視化評估。研究發(fā)現(xiàn)該新方法所提取的血流動力學異質(zhì)性特征對于區(qū)分乳腺腫瘤的良惡性、病理級別、分子亞型和細胞增殖狀態(tài)均具有顯著的價值，為研究腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性提供了一種新思路和新方法。研究團隊從2018年12月至2022年7月，回顧性納入了259名接受乳腺動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI）檢查的患者，共325個病理學證實的乳腺病變。基于手動分割的乳腺病變，將整個3D病變內(nèi)每個體素的時間-信號曲線根據(jù)初始強化速率（未強化、緩慢、中等和快速）、延遲強化狀態(tài)（持續(xù)、平臺和下降）和強化穩(wěn)定性（穩(wěn)定和不穩(wěn)定）分為19類，并計算每個病變的這19類TIC曲線的組成比作為新的特征集（定義為type-19）。分別用type-19特征、臨床常用的三型TIC（流入型、平臺型和流出型）以及半定量參數(shù)構(gòu)建機器學習模型，用于鑒別病變的良惡性、病理分級、增殖狀態(tài)（Ki-67）和分子亞型（詳見技術(shù)路線圖1）。結(jié)果顯示，基于Type-19特征構(gòu)建的模型在區(qū)分病變的良惡性（分別為AUC=0.875 vs. 0.831，p=0.01和0.875 vs. 0.804，p=0.03）和預測腫瘤增殖狀態(tài)（AUC=0.890 vs. 0.548，p=0.006和0.890 vs. 0.596，p=0.020）方面，顯著優(yōu)于基于三型TIC和半定量參數(shù)的模型。逐體素TIC曲線分類的空間映射參數(shù)圖提供了一種全新的不基于模型和純數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法來定量可視化腫瘤血流動力學異質(zhì)性，該方法不僅能用于乳腺癌，還能轉(zhuǎn)化應用到全身多種腫瘤中，具有廣泛的臨床應用價值。中國科學院深圳先進技術(shù)研究院訪問學者、腫瘤醫(yī)院劉周博士為論文第一作者，客座學生姚冰玉為共同第一作者，張娜副研究員、腫瘤醫(yī)院羅德紅主任為論文通訊作者。圖1 技術(shù)路線流程圖圖2 四個典型病例的Type-19彩色編碼圖像，包括良性葉狀腫瘤(a)，有大量透明變性的纖維腺瘤(b)，非特殊類型的浸潤性乳腺癌(c)，以及非特殊類型的浸潤性乳腺癌（有壞死區(qū)域） (d)圖3 使用Type-19特征集區(qū)分乳腺癌病灶的惡性程度。所有良性和惡性乳腺病灶的熱圖分布(a)和條形對比圖(b)，以及良性病灶(c)和惡性病灶(d)Type-19特征集排名條形圖。圖4 高級別和低級別(a)，高增殖和低增殖狀態(tài)(b)以及四種分子亞型浸潤性乳腺癌(c)的Type-19特征的比較條形圖原文鏈接
該團隊提出了一種基于物理信息的無監(jiān)督復值網(wǎng)絡架構(gòu)，用于高效、高質(zhì)量彩色無透鏡全息重建。近日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)工所秦文健博士團隊在JCR一區(qū)期刊Optics and Lasers in Engineering上發(fā)表了題為Fast physic-informed mixer architecture for color Lensfree holographic reconstruction的研究。該團隊提出了一種基于物理信息的無監(jiān)督復值網(wǎng)絡架構(gòu)，用于高效、高質(zhì)量彩色無透鏡全息重建。本研究中，王家乾博士生和曾光工程師為共同第一作者，秦文健博士為通訊作者，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院為第一單位。從多波長全息圖精確重建彩色圖像在生物醫(yī)學成像應用中至關(guān)重要。當前數(shù)據(jù)驅(qū)動的深度學習方法在生物醫(yī)學圖像重建性能方面已經(jīng)取得了重要進展。尤其是未經(jīng)訓練的神經(jīng)網(wǎng)絡方法可以有效解決成像模型對數(shù)據(jù)集樣本數(shù)量要求和泛化問題。然而，現(xiàn)有方法依然需要更多的迭代計算來提高重建質(zhì)量，這使得模型需要更長的收斂時間。為了應對這一挑戰(zhàn)，該團隊提出了一種高效的復值注意力混合器（ECA-Mixer）架構(gòu)，用于快速準確的物理信息彩色全息重建。該架構(gòu)由三個核心模塊組成：編碼器、非線性變換器和解碼器，每個模塊都結(jié)合了高效的注意力機制和混合器層，用于通道特征提取和空間信息轉(zhuǎn)換。為了保留高頻信息，該團隊還引入了 2D Haar 小波及其逆變換來編碼和解碼特征。該研究成果在大量仿真和實驗樣本上的結(jié)果表明，該方案在計算時間和圖像質(zhì)量方面實現(xiàn)了極佳的彩色重建結(jié)果。更重要的是，該成果方案能夠在短短幾分鐘內(nèi)以更高分辨率對大尺寸寬視場樣本進行快速成像。本論文技術(shù)成果為計算全息成像在生物醫(yī)學顯微成像方面應用提供了新的解決思路和方法。骨組織病理大視場彩色全息重建結(jié)果展示論文鏈接
